Tratamento de semaglutida para hiperglicemia após transplante renal (Sema-RTx)

Introdução:

Em receptores de transplante renal, a hiperglicemia se desenvolve frequentemente no período imediato após o transplante renal. A insulina é a primeira escolha de tratamento, mas acarreta o risco associado de hipoglicemia e ganho de peso. A semaglutida subcutânea é um potente agente hipoglicemiante que pode reduzir o peso e a incidência de hipoglicemia. Também tem a capacidade de retardar a progressão da doença renal crônica (DRC). No entanto, a semaglutida não é recomendada para receptores de transplante renal, pois a segurança e a eficácia ainda não foram estabelecidas. O objetivo deste estudo é provar que a semaglutida é segura em receptores de transplante renal e potencialmente tão eficaz quanto o tratamento com insulina. Esperamos que a semaglutida possa reduzir o uso diário de insulina e, para um grande número de pacientes, até substituir completamente a insulina como tratamento, evitando assim os efeitos colaterais prejudiciais dessa droga.

Objetivos.

O objetivo principal é estabelecer se a semaglutida subcutânea (Ozempic) em comparação com placebo, ambos como complemento ao tratamento padrão, não é inferior na regulação da glicose plasmática em pacientes com hiperglicemia nas semanas imediatas após o transplante renal.

Os objetivos secundários visam avaliar o efeito da semaglutida subcutânea na função do aloenxerto renal, peso, uso diário de insulina e parâmetros de segurança (concentração plasmática de semaglutida, efeitos colaterais gastrointestinais, dose de imunossupressores).

Fundo:

Os pacientes que desenvolvem doença renal em estágio terminal requerem terapia renal substitutiva por hemodiálise, diálise peritoneal ou transplante renal. O transplante renal é considerado a melhor opção de terapia renal substitutiva em termos de qualidade de vida e custo-efetividade. No entanto, nas semanas imediatas após o transplante renal pode ocorrer hiperglicemia - uma condição denominada hiperglicemia pós-transplante que é definida por uma glicose plasmática ≥ 7,0 mmol/L, ou glicose plasmática de 2 h ≥ 11,1 mmol/L após um teste oral de tolerância à glicose . Um estudo de coorte de receptores de transplante renal (n=319), sem diabetes pré-transplante, constatou que 66% necessitaram de tratamento hipoglicemiante na alta após o transplante renal. A principal razão para a hiperglicemia é a prednisona em altas doses em combinação com estresse cirúrgico e outros imunossupressores. A condição de diabetes mellitus pós-transplante pode ser diagnosticada uma vez que o paciente esteja em tratamento imunossupressor estável e mínimo.

As diretrizes atuais recomendam que agentes redutores orais de glicose sejam usados ​​para hiperglicemia leve e insulina para hiperglicemia mais pronunciada. Apenas sulfoniluréias orais e inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) são permitidos para uso logo após o transplante renal. No entanto, as sulfoniluréias, assim como a insulina, acarretam o risco de hipoglicemia, e os inibidores da DPP-4 têm apenas um modesto efeito redutor da glicose. Portanto, o tratamento com insulina é usado principalmente com o risco associado de hipoglicemia, ganho de peso e desconforto das injeções subcutâneas diárias.

Os agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1 RAs) são agentes redutores de glicose relativamente novos que reduzem a glicose plasmática de maneira eficaz, aumentando a secreção de insulina dependente de glicose, regulando o glucagon pós-prandial e reduzindo a ingestão de alimentos. Os GLP-1 RAs não são testados prospectivamente na população transplantada renal e apenas dois estudos pequenos e retrospectivos avaliaram a segurança e a eficácia dos GLP-1RAs. Aqui, o tratamento com GLP-1 RA foi associado a uma dose diária reduzida de insulina e menor incidência de hipoglicemia. É importante ressaltar que a função do aloenxerto renal permaneceu estável sem necessidade de ajuste na imunossupressão. Na população geral de diabetes, o estudo SUSTAIN-6 e o ​​estudo PIONEER-6 descobriram que a semaglutida produziu uma redução na hemoglobina A1c (HbA1c) e no peso. Além disso, o estudo SUSTAIN-6 encontrou um atraso na progressão da insuficiência renal e um menor risco de mortalidade cardiovascular.

A semaglutida é metabolizada por clivagem proteolítica e não se espera que alterações na função renal influenciem a farmacocinética. Esta noção é apoiada por estudos de pacientes tratados com semaglutida subcutânea, onde vários graus de insuficiência renal, incluindo doença renal terminal, não influenciaram a farmacocinética da semaglutida subcutânea.

Várias preocupações permanecem antes que a semaglutida possa ser usada mais amplamente na população transplantada renal. A semaglutida pode induzir sintomas gastrointestinais (náuseas, vômitos e diarreia) que acarretam risco de desidratação e paresia gástrica que pode causar lesão renal aguda. Alterações no esvaziamento gástrico podem alterar a captação de drogas imunossupressoras, que por sua vez podem afetar a função do aloenxerto renal.

Hipótese do estudo:

Os investigadores esperam que o grupo semaglutida em comparação com o grupo placebo mostre:

• Glicose média similar do sensor (mmol/L)
• Intervalo de tempo semelhante (3,9-10,0 mmol/L)
• Redução na variabilidade da glicose
• Redução da incidência de hipoglicemia
• Redução da dose diária de insulina
• Redução de peso
• Função renal não afetada do rim transplantado
• Captação inalterada da medicação imunossupressora

Métodos e avaliações:

Os participantes diagnosticados com hiperglicemia pós-transplante, 10 a 15 dias após o transplante, serão randomizados 1:1 para 14 semanas de semaglutida subcutânea ou placebo, ambos como complemento à terapia padrão de redução da glicose. Os participantes estarão em contato semanal com a clínica durante as primeiras cinco semanas e com intervalos de duas a quatro semanas durante o período restante do estudo (Apêndice 1). Durante o ensaio, cada paciente será monitorado de acordo com os valores laboratoriais de sangue e com a segurança avaliada a cada visita por um nefrologista. A glicose plasmática pré-prandial será medida de manhã e à noite para ajustar a terapia hipoglicemiante em consulta com um endocrinologista. O CGM cego será usado por 10-14 dias a partir da linha de base e nas semanas 5, 9 e 13.

Questionários sobre efeitos colaterais gastrointestinais:

Questionários sobre efeitos colaterais gastrointestinais serão avaliados usando a escala de avaliação de sintomas gastrointestinais (GSRS). Os 15 itens do questionário GSRS combinam-se em cinco grupos de sintomas: Refluxo, Dor abdominal, Indigestão, Diarréia e Constipação. A confiabilidade e a validade do GSRS estão bem documentadas e os valores de norma para uma população em geral estão disponíveis.

Monitoramento contínuo de glicose:

Um profissional cego Free Style Libre iQ ou Dexcom 6G será usado. O sensor é colocado na parte de trás do braço e registrará as leituras de glicose do sensor intersticial a cada 5-15 minutos por 10-14 dias. O sensor é resistente à água e não existe limitação de atividade física. Os dados CGM são duplo-cegos. Um mínimo de três dias CGM deve ser concluído para cada período CGM para inclusão na análise de dados.

Amostras de sangue:

Amostras de sangue serão coletadas na triagem (visita 2) e nas semanas 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 13, 14 (final do estudo). As seguintes variáveis ​​laboratoriais serão medidas:

• Hemoglobina, leucócitos, plaquetas
• ALAT, amilase
• Creatinina, ureia, sódio, potássio
• proteína C-reativa
• Cálcio ionizado, fosfato total, hormônio da paratireóide intacto
• Glicose plasmática, HbA1c
• LDL, HDL, triglicerídeos, colesterol total
• Ciclosporina no sangue (µg/L) e tacrolimo no sangue (µg/L)

Medicação experimental:

A dose inicial de semaglutida subcutânea será de 0,25 mg semanalmente (semanas 1-4), aumentando para 0,5 mg semanalmente (semanas 5-8) e 1,0 mg semanalmente (semanas 9-14). Os ajustes dependerão da tolerabilidade do paciente e dos níveis glicêmicos.

Terapia hipoglicemiante durante o período do estudo:

Semaglutida ou placebo serão adicionados ao tratamento padrão. O tratamento padrão geralmente é um tratamento à base de insulina, mas sulfoniluréia pode ser usada. Os inibidores da DPP-4 são contra-indicados durante o tratamento com semaglutida. O padrão de atendimento não está bem definido na população transplantada renal imediatamente após o transplante. Os investigadores sugerem a seguinte abordagem:

Iniciação do estudo:

Semaglutida subcutânea 0,25 mg ou placebo mais tratamento padrão definido como:

• Se a glicose plasmática em jejum for 7,0-8,4 mmol/L, em seguida, administração de 0,1 IE/kg (Insulina glargina)
• Se a glicose plasmática em jejum for 8,5-9,4 mmol/L, então administração de 0,15 IE/kg (Insulina glargina)
• Se a glicose plasmática em jejum for 9,5-10,4 mmol/L, em seguida, administração de 0,25 IE/kg (Insulina glargina)
• Se OGTT ≥ 11,0 mmol/L, então administração de 0,1 IE/kg (Insulina glargina)

Durante o estudo:

A monitorização glicêmica será realizada por meio de glicemia pré-prandial (picada no dedo) nos períodos matutino e vespertino. Com base nessas medidas, e em consulta com um endocrinologista, será ajustada a terapia hipoglicemiante. A meta glicêmica é de 4-7 mmol/L pela manhã e 6-10 mmol/L à noite (ambos pré-prandial). Ao aumentar a insulina de ação prolongada da semaglutida, recomenda-se ajuste no seguinte devido ao efeito modesto da semaglutida na primeira semana. A terapia adjuvante com escala móvel de insulina de ação rápida ou sulfoniluréias pode ser adicionada a critério do endocrinologista. Ao término do estudo, a semaglutida e o placebo são descontinuados e os participantes retornam ao tratamento padrão.

A redução da terapia hipoglicemiante deve ser iniciada se a glicemia matinal (pré-prandal) < 4 mmol/L 2 em 3 dias ou a glicemia noturna (pré-prandial) < 6 mmol/l 2 em 3 dias ou se sintomática ocorrer hipoglicemia. A redução pode ser realizada pelo endocrinologista ou pelo participante. No protocolo do estudo, os investigadores recomendam as seguintes etapas, mas os ajustes ficam a critério do endocrinologista:

Passo 1) Os pacientes em tratamento com Insulina Glargina devem ser reduzidos seguindo o regime: Em primeiro lugar, reduza em 4 UI de insulina de ação prolongada. Se a glicose plasmática estiver continuamente abaixo da meta, reduza em mais 4 UI.

Etapa 2) Se a glicose plasmática estiver abaixo do alvo e a insulina glargina for < 8 UI, o tratamento com insulina glargina é interrompido completamente. Em segundo lugar, a sulfoniluréia é interrompida.

Etapa 3) Se o tratamento com insulina glargina/sulfonilureia for descontinuado e reduções adicionais forem necessárias, a dose de semaglutida é reduzida em 1,0 mg para 0,5 mg, depois de 0,5 mg para 0,25 mg e depois de 0,25 mg para 0 mg (ainda é necessário que o paciente complete o período de estudo completo se a terapia hipoglicemiante for descontinuada).

Avaliação estatística:

O endpoint primário e os endpoints secundários serão relatados com base em uma análise por protocolo com uma adesão >80% da medicação experimental prescrita. Alguns endpoints secundários (parâmetros de segurança) serão relatados com base na análise de intenção de tratar, incluindo todos os participantes randomizados.

Justificativa do tamanho da amostra/cálculo de poder:

Os investigadores testarão a hipótese se o tratamento com semaglutida for não inferior ao tratamento padrão, com sensor médio de glicose (mmol/L) como o desfecho primário em um grupo homogêneo de pacientes com transplante renal com hiperglicemia. O estudo é alimentado para o endpoint primário, mudança na glicose média do sensor para avaliar a não inferioridade. O cálculo de potência é baseado em dados CGM de 30 pacientes em hemodiálise com diabetes tipo 2 que se assemelham a receptores de transplante renal com hiperglicemia, pois ambos os grupos são tratados principalmente com insulina como padrão de tratamento. O grupo de pacientes em hemodiálise é comparado com 36 pacientes com diabetes tipo 2 e eGFR acima de 60ml/min/1,73m2 onde a maioria foi tratada sem insulina e com medicação antidiabética como a semaglutida.

O cálculo do tamanho da amostra é baseado em um teste t unilateral de duas amostras com margem de não inferioridade de 2mmol/L, diferença esperada de 0,9 mmol/L, desvio padrão de 1,8, poder de 90% e nível de significância de 5%. Isso resultou em 47 pacientes necessários em cada grupo, representando possível abandono, 10% esperado, um tamanho de amostra final de 52 pacientes em cada grupo é necessário.

Análise de efeito:

A distribuição e as mudanças nos endpoints serão descritas e expressas como média ± erro padrão da média ou mediana (faixa ou intervalo interquartil) para endpoints contínuos e frequências e porcentagens para endpoints categóricos. A comparação de resultados contínuos entre grupos é feita por testes t de duas amostras se as variáveis ​​forem normalmente distribuídas, caso contrário, o teste de classificação de soma de Wilcoxon é usado. A comparação de resultados categóricos é feita pelo teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Medidas repetidas são comparadas por modelos de regressão mistos. Valores de p inferiores a 5% serão considerados estatisticamente significativos.

Análise dos parâmetros de segurança:

A análise de segurança será realizada com base em todos os indivíduos randomizados. Será apresentada uma descrição quantitativa dos eventos adversos graves e não graves. Será fornecida uma apresentação qualitativa do evento adverso grave.

Viabilidade:

Os participantes serão recrutados no Rigshospitalet, Copenhagen; Aarhus, Aarhus University Hospital e Odense, Odense University hospital. Aproximadamente 250 transplantes renais são realizados na Dinamarca e esperamos que 20-40% tenham hiperglicemia pós-transplante 10-15 dias após o transplante, equivalente a aproximadamente 40 a 80 pacientes por ano. Com um objetivo de 104 participantes incluídos, o estudo tem duração prevista de três anos.

Considerações éticas:

A semaglutida é bem testada na população geral com diabetes e não é afetada por variações na função renal. Os participantes serão cuidadosamente monitorados durante todo o período do estudo para garantir a segurança. Quando o estudo terminar, for concluído e os resultados forem publicados, os participantes serão informados sobre os resultados do estudo.

O estudo está registrado em ClinicalTrials.gov antes do início e o protocolo está em conformidade com os princípios da Declaração de Helsinque II. O estudo será conduzido de acordo com as diretrizes de Boas Práticas Clínicas (GCP). Um monitor GCP local da unidade GCP no Copenhagen University Hospital, Frederiksberg Hospital será alocado para o estudo.