Semaglutid behandling for hyperglykæmi efter nyretransplantation (Sema-RTx)

Introduktion:

Hos nyretransplanterede patienter udvikles hyperglykæmi hyppigt i den umiddelbare periode efter nyretransplantation. Insulin er det primære behandlingsvalg, men medfører den adhærente risiko for hypoglykæmi og vægtøgning. Subkutant semaglutid er et potent glukosesænkende middel, der kan reducere vægten og forekomsten af ​​hypoglykæmi. Det har også evnen til at forsinke udviklingen af ​​kronisk nyresygdom (CKD). Semaglutid anbefales dog ikke til nyretransplanterede modtagere, da sikkerhed og effekt endnu ikke er fastlagt. Formålet med denne undersøgelse er at bevise, at semaglutid er sikkert hos nyretransplanterede modtagere og potentielt lige så effektivt som insulinbehandling. Vi forventer, at semaglutid kan reducere det daglige insulinforbrug og, for et stort antal patienter, endda helt erstatte insulin som behandling, og derved undgå de skadelige bivirkninger af dette lægemiddel.

Mål:

Det primære formål er at fastslå, om subkutant semaglutid (Ozempic) sammenlignet med placebo, både som supplement til standardbehandlingen, er non-inferior til at regulere plasmaglucose hos patienter med hyperglykæmi i de umiddelbare uger efter nyretransplantation.

Sekundære mål sigter mod at evaluere effekten af ​​subkutant semaglutid på nyre allograft funktion, vægt, daglig brug af insulin og sikkerhedsparametre (plasma semaglutid koncentration, gastrointestinale bivirkninger, dosis af immunsuppressiva).

Baggrund:

Patienter, der udvikler nyresygdom i slutstadiet, kræver nyreudskiftningsterapi ved enten hæmodialyse, peritonealdialyse eller nyretransplantation. Nyretransplantation anses for at være den bedste mulighed for nyreerstatningsterapi med hensyn til både livskvalitet og omkostningseffektivitet. Men i de umiddelbare uger efter nyretransplantation kan der udvikles hyperglykæmi - en tilstand kaldet post-transplantation hyperglykæmi, der er defineret ved en plasmaglucose ≥ 7,0 mmol/L eller 2-timers plasmaglucose ≥ 11,1 mmol/L efter en oral glukosetolerancetest . En kohorteundersøgelse af nyretransplanterede modtagere (n=319), uden prætransplantationsdiabetes, viste, at 66 % krævede glukosesænkende behandling ved udskrivning efter nyretransplantation. Den primære årsag til hyperglykæmi er højdosis prednison i kombination med kirurgisk stress og andre immunsuppressiva. Tilstanden efter transplantation diabetes mellitus kan diagnosticeres, når patienten er i stabil og minimal immunsuppressiv behandling.

Nuværende retningslinjer anbefaler, at orale glukosesænkende midler anvendes til mild hyperglykæmi og insulin til mere udtalt hyperglykæmi. Kun orale sulfonylurinstoffer og dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) hæmmere er tilladt til brug kort efter nyretransplantation. Sulfonylurinstoffer medfører dog ligesom insulin risiko for hypoglykæmi, og DPP-4-hæmmere har kun en beskeden glukosesænkende effekt. Derfor anvendes insulinbehandling primært med den tilhørende risiko for hypoglykæmi, vægtøgning og ubehag ved daglige subkutane injektioner.

Glucagon-lignende peptid-1-receptoragonister (GLP-1 RA'er) er relativt nye glucosesænkende midler, der effektivt sænker plasmaglucose ved at øge glucoseafhængig insulinsekretion, regulere postprandial glucagon og reducere fødeindtagelse. GLP-1 RA'er testes ikke prospektivt i den nyretransplanterede population, og kun to små og retrospektive undersøgelser har evalueret sikkerheden og effektiviteten af ​​GLP-1RA'er. Her var behandling med en GLP-1 RA forbundet med en reduceret daglig insulindosis og lavere forekomst af hypoglykæmi. Det er vigtigt, at nyreallotransplantatfunktionen forblev stabil uden påkrævet justering af immunsuppression. I den generelle diabetespopulation fandt både SUSTAIN-6-studiet og PIONEER-6-studiet, at semaglutid gav en reduktion i hæmoglobin A1c (HbA1c) og vægt. Derudover fandt SUSTAIN-6-studiet en forsinkelse i progression af nedsat nyrefunktion og en lavere risiko for kardiovaskulær dødelighed.

Semaglutid metaboliseres ved proteolytisk spaltning, og ændringer i nyrefunktionen forventes ikke at påvirke farmakokinetikken. Denne opfattelse understøttes af undersøgelser af patienter behandlet med subkutant semaglutid, hvor forskellige grader af nedsat nyrefunktion, herunder nyresygdom i slutstadiet, ikke påvirkede farmakokinetikken af ​​subkutan semaglutid.

Der er stadig flere bekymringer, før semaglutid kan anvendes mere udbredt i nyretransplanterede populationer. Semaglutid kan fremkalde gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning og diarré), der medfører risiko for dehydrering og maveparese, der kan forårsage akut nyreskade. Ændringer i gastrisk tømning kan ændre optagelsen af ​​immunsuppressive lægemidler, hvilket igen kan påvirke nyreallograftfunktionen.

Studiehypotese:

Forskerne forventer i semaglutidgruppen sammenlignet med placebogruppen at vise:

• Lignende gennemsnitlig sensorglukose (mmol/L)
• Lignende tid i området (3,9-10,0 mmol/L)
• Reduktion i glukosevariabilitet
• Reduktion i forekomsten af ​​hypoglykæmi
• Reduktion af den daglige dosis insulin
• Reduktion i vægt
• Upåvirket nyrefunktion af den transplanterede nyre
• Uændret optagelse af immunsuppressiv medicin

Metoder og vurderinger:

Deltagere diagnosticeret med post-transplantation hyperglykæmi, 10 til 15 dage efter transplantation, vil blive randomiseret 1:1 til enten 14 ugers subkutan semaglutid eller placebo, begge som tilføjelse til standard glukosesænkende behandling. Deltagerne vil være i ugentlig kontakt med klinikken i løbet af de første fem uger og med to til fire ugers mellemrum i den resterende undersøgelsesperiode (bilag 1). Under forsøget vil hver patient blive overvåget i henhold til blodlaboratorieværdier og med sikkerhed vurderet ved hvert besøg af en nefrolog. Præ-prandial plasmaglukose vil blive målt morgen og aften for at justere den glukosesænkende behandling i samråd med en endokrinolog. Blindet CGM vil blive brugt i 10-14 dage fra baseline og i uge 5, 9 og 13.

Spørgeskemaer om gastrointestinale bivirkninger:

Spørgeskemaer om gastrointestinale bivirkninger vil blive evalueret ved hjælp af Gastrointestinal symptom rating scale (GSRS). De 15 punkter i GSRS-spørgeskemaet kombineres i fem symptomklynger: refluks, mavesmerter, fordøjelsesbesvær, diarré og obstipation. Reliabiliteten og validiteten af ​​GSRS er veldokumenteret, og normværdier for en generel befolkning er tilgængelige.

Kontinuerlig glukoseovervågning:

En blindet professionel Free Style Libre iQ eller Dexcom 6G vil blive brugt. Sensoren er placeret på bagsiden af ​​overarmen og vil registrere interstitielle sensorglukoseaflæsninger hvert 5.-15. min. i 10-14 dage. Sensoren er vandafvisende, og der er ingen begrænsninger for fysisk aktivitet. CGM-data er dobbeltblindede. Der skal gennemføres minimum tre CGM-dage for hver CGM-periode for at indgå i dataanalysen.

Blodprøver:

Blodprøver vil blive taget ved screening (besøg 2) og uge 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 13, 14 (slut af forsøget). Følgende laboratorievariabler vil blive målt:

• Hæmoglobin, leukocytter, blodplader
• ALAT, amylase
• Kreatinin, urinstof, natrium, kalium
• C-reaktivt protein
• Ioniseret calcium, totalt fosfat, intakt parathyreoideahormon
• Plasmaglukose, HbA1c
• LDL, HDL, triglycerider, total kolesterol
• Blod cyclosporin (µg/L) og blod tacrolimus (µg/L)

Prøvemedicin:

Startdosis af subkutant semaglutid vil være 0,25 mg ugentligt (uge 1-4), stigende til 0,5 mg ugentligt (uge 5-8) og 1,0 mg ugentligt (uge 9-14). Justeringer vil afhænge af patientens tolerabilitet og glykæmiske niveauer.

Glukosesænkende behandling i studieperioden:

Semaglutid eller placebo vil blive tilføjet oven på standardbehandlingen. Standardbehandling er generelt insulinbaseret behandling, men sulfonylurinstof kan anvendes. DPP-4-hæmmere er kontraindiceret under semaglutid-behandling. Standard-of-care er ikke veldefineret i den nyretransplanterede population umiddelbart efter transplantation. Efterforskerne foreslår følgende fremgangsmåde:

Studiestart:

Subkutan semaglutid 0,25 mg eller placebo plus standardbehandling defineret som:

• Hvis fastende plasmaglukose er 7,0-8,4 mmol/L derefter administration af 0,1 IE/kg (Insulin glargin)
• Hvis fastende plasmaglukose er 8,5-9,4 mmol/L, indgives der 0,15 IE/kg (Insulin glargin)
• Hvis fastende plasmaglukose er 9,5-10,4 mmol/L derefter administration af 0,25 IE/kg (insulin glargin)
• Hvis OGTT ≥ 11,0 mmol/L derefter administration af 0,1 IE/kg (insulin glargin)

Under studiet:

Glykæmisk monitorering vil blive udført ved hjælp af præ-prandial plasmaglukose (fingerstik) morgen og aften. På baggrund af disse tiltag og i samråd med en endokrinolog vil den glukosesænkende behandling blive tilpasset. Det glykæmiske mål er 4-7 mmol/L morgen og 6-10 mmol/L aften (begge præ-prandialt). Ved stigning af semaglutid anbefales langtidsvirkende insulin at justere til det følgende på grund af beskeden effekt af semaglutid inden for den første uge. Tillægsbehandling med glidende skala af hurtigtvirkende insulin eller sulfonylurinstoffer kan tilføjes efter endokrinologens skøn. Ved afslutning af undersøgelsen seponeres semaglutid og placebo, og deltagerne vender tilbage til standardbehandling.

Reduktion af glukosesænkende behandling bør påbegyndes, hvis morgenplasmaglukose (præ-prandal) < 4 mmol/L 2 ud af 3 dage eller aftenplasmaglukose (præ-prandial) < 6 mmol/l 2 ud af 3 dage eller hvis symptomatisk hypoglykæmi opstår. Reduktion kan udføres af endokrinologen eller af deltageren. I undersøgelsesprotokollen anbefaler efterforskerne følgende trin, men justeringer er efter endokrinologens skøn:

Trin 1) Patienter i insulin glarginbehandling bør reduceres ved følgende regime: Reducer først med 4 IE langtidsvirkende insulin. Hvis plasmaglukose konstant under målet reduceres med yderligere 4 IE.

Trin 2) Hvis plasmaglukose er under målet, og insulin glargin er < 8 IE, stoppes insulin glarginbehandlingen fuldstændigt. For det andet stoppes sulfonylurinstof.

Trin 3) Hvis insulin glargin/sulfonylurinstof-behandling afbrydes, og yderligere reduktioner er påkrævet, reduceres dosis af semaglutid med 1,0 mg til 0,5 mg, derefter 0,5 mg til 0,25 mg og derefter 0,25 mg til 0 mg (patienten er stadig nødvendig for at fuldføre hele undersøgelsesperioden) hvis glukosesænkende behandling afbrydes).

Statistisk evaluering:

Det primære endepunkt og det sekundære endepunkt vil blive rapporteret baseret på en protokolanalyse med en compliance >80 % af den ordinerede forsøgsmedicin. Nogle sekundære endepunkter (sikkerhedsparametre) vil blive rapporteret baseret på intention-to-treat-analysen, og dermed inkludere alle randomiserede deltagere.

Begrundelse for beregning af prøvestørrelse/effekt:

Forskerne vil teste hypotesen, hvis behandling med semaglutid ikke er ringere end standardbehandling, med gennemsnitlig sensorglucose (mmol/L) som det primære endepunkt i en homogen gruppe af nyretransplanterede patienter med hyperglykæmi. Forsøget er drevet til det primære endepunkt, ændring i gennemsnitlig sensorglucose for at vurdere non-inferioritet. Effektberegningen er baseret på CGM-data fra 30 hæmodialysepatienter med type 2-diabetes, der ligner nyretransplanterede patienter med hyperglykæmi, da begge grupper primært behandles med insulin som standard-of-care. Gruppen af ​​hæmodialysepatienter sammenlignes med 36 patienter med type 2-diabetes og eGFR over 60ml/min/1,73m2 hvor størstedelen blev behandlet med uden insulin og med antidiabetisk medicin såsom semaglutid.

Prøvestørrelsesberegning er baseret på en to-prøve ensidig t-test med non-inferioritetsmargin på 2mmol/L, forventet forskel på 0,9 mmol/L, standardafvigelse på 1,8, effekt på 90 % og signifikansniveau på 5 %. Dette resulterede i 47 patienter nødvendige i hver gruppe, hvilket tegner sig for muligt frafald, 10 % forventet, en endelig stikprøvestørrelse på 52 patienter i hver gruppe er nødvendig.

Effektanalyse:

Fordeling og ændringer af endepunkter vil blive beskrevet og udtrykt som middel ± standardfejl af middelværdien eller medianen (interval eller interkvartilområde) for fortsatte endepunkter og frekvenser og procenter for kategoriske endepunkter. Sammenligning af fortsatte resultater mellem grupper udføres ved to-stikprøve t-test, hvis variabler er normalfordelte, ellers bruges Wilcoxon sum-rang test i stedet. Sammenligning af kategoriske resultater udføres ved chi-kvadrat-test eller Fishers eksakte test. Gentagne mål sammenlignes med blandede regressionsmodeller. P-værdier på mindre end 5 % vil blive betragtet som statistisk signifikante.

Analyse af sikkerhedsparametre:

Sikkerhedsanalysen vil blive udført baseret på alle randomiserede forsøgspersoner. Der vil blive præsenteret en kvantitativ beskrivelse af alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger. Der vil blive givet en kvalitativ præsentation af alvorlige uønskede hændelser.

Gennemførlighed:

Deltagerne vil blive rekrutteret fra Rigshospitalet, København; Aarhus, Aarhus Universitetshospital og Odense, Odense Universitetshospital. Der udføres cirka 250 nyretransplantationer i Danmark, og vi forventer med 20-40% vil have post-transplantation hyperglykæmi 10-15 dage efter transplantation svarende til cirka 40 til 80 patienter om året. Med et mål på 104 inkluderede deltagere forventes undersøgelsen at vare tre år.

Etiske overvejelser:

Semaglutid er veltestet i den generelle diabetespopulation og er ikke påvirket af variationer i nyrefunktionen. Deltagerne vil blive grundigt overvåget gennem hele undersøgelsesperioden for at sikre sikkerheden. Når forsøget er afsluttet, afsluttet og resultaterne er offentliggjort, vil deltagerne blive informeret om resultaterne af forsøget.

Studiet er registreret på ClinicalTrials.gov forud for indledningen, og protokollen er i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæring II. Forsøget vil blive udført i overensstemmelse med retningslinjerne for god klinisk praksis (GCP). En lokal GCP-monitor fra GCP-enheden på Københavns Universitetshospital, Frederiksberg Hospital vil blive allokeret til undersøgelsen.