GBA1 관련 파킨슨병에 대한 고용량 암브록솔
새로 진단된 GBA1 관련 운동 및 운동 전 파킨슨병(PD)에서 고용량 암브록솔(HDA)의 안전성과 효능을 평가하기 위한 공개 라벨 파일럿 연구
연구 개요
상세 설명
파킨슨병(PD)은 전 세계적으로 약 천만 명의 사람들에게 영향을 미치는 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환입니다. 수년간 수십억 달러의 연구에도 불구하고 여전히 치료법이 없으며 치료 옵션 중 어느 것도 증상을 진정으로 되돌릴 수 없는 쇠약해지는 장애입니다. 희귀한 리소좀 축적 질환인 고셔병(GD)과 PD 사이의 관계가 이 질병의 보균자(글루코세레브로시다제(GBA1)의 단일 대립유전자 돌연변이와 함께)에도 존재한다는 사실이 인식되면서 신약 개발을 위한 여러 시도가 이루어졌습니다. GBA 관련 PD뿐만 아니라, PD 전반에도 마찬가지다. 그러나 지금까지 모든 제약 회사는 Agyany가 기본 병리학을 표적으로 삼지 않는다고 믿는 것을 기반으로 새로운 제제를 찾는 데 중점을 두었지만 어떤 경우에도 신약이 시장에 출시되기까지 몇 년이 걸릴 것입니다. 예루살렘에 있는 Shaare Zedek Medical Center의 세계 최대 GD 센터에서 30년 동안 근무한 배경과 상당수의 GD 환자 및 보균자 사이에서 PD로 이어지는 병리학적 과정에 대한 다른 이해를 바탕으로 Agyany는 임상 시험을 시작할 계획입니다. 새로 진단된 PD 환자와 진행성 전구 증상(전운동 PD)이 있는 개인 모두에서 GBA 관련 PD에 대한 새로운 치료 접근법을 도입하기 위한 짧은 경로를 가능하게 하는 기존 제네릭 약물을 사용하고 잠재적으로 특발성 PD(특발성 PD)에 대해서도 적용 가능합니다. 유전적인 원인이 알려져 있습니다.)
GBA1 관련 PD의 기본 메커니즘에 대한 이해, 동물 모델에서 수행된 연구 및 우리 자신의 일화 경험을 바탕으로 Agyany는 약리학적 보호자가 성공을 달성하기 위한 가장 합리적인 치료 방식이라고 믿습니다. 돌연변이 효소인 글루코세레브로시다제(glucocerebrosidase)의 잘못된 접힘은 GBA1 관련 PD와 GD 모두에서 동일하고 암브록솔에 미치는 영향도 동일하기 때문에 Agyany는 암브록솔의 성공을 토대로 신경병성 특징의 가역성을 달성할 수 있습니다(지금까지의 결과) 돌이킬 수 없는 것으로 간주되었으며 신경병성 GD(nGD)에서 GBA 관련 PD의 잠재적 성공에 대한 최선의 기대는 악화의 부족이었습니다.
계획은 먼저 안전성 프로필이 확인된 제네릭 제제를 사용하고 적응증을 PD에 맞게 변경하는 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Majdolen Istaiti, MBA
- 전화번호: +972526659995
- 이메일: joleen.istaiti@agyany-pharmaceuticals.com
연구 장소
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Jerusalem, 이스라엘, 9103102
- 모병
- Shaare Zedek Medical Center
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수석 연구원:
- Shoshana Revel-Vilk, MD
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연락하다:
- Michal Becker-Cohen, MSc
- 전화번호: +972504606310
- 이메일: michalbc@szmc.org.il
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부수사관:
- Gilad Yahalom, MD
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부수사관:
- Mikhal Cohen, MD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
임상시험에 포함되려면 피험자는 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.
- 코호트 I:
새로 진단된 PD 환자:
- 추가적인 유전적 변이 없이 최소한 하나의 단일 GBA1 변이를 독점적으로 보유하는 개체입니다.
MDS PD 기준에 따라 운동 장애 전문의에 의해 진단일로부터 최대 3년 이내에 PD 진단이 확정되었으며 다음 조건이 결합됨:
iii. Hoehn과 Yahr는 I-II 사이를 포함하여 무대에 올랐습니다.
iv. 운동 변동이나 L-도파 유발 이상운동증이 없습니다.
4주 이상 동안 안정적인 항PD 약물:
대상자는 NMDA 글루타메이트 길항제, 모노아민 산화효소 B(MAO-B) 억제제, 도파민 작용제 및 L-도파를 포함한 PD 약물을 복용할 수 있습니다.
30~70세의 남성 또는 여성; 그러나 여성인 경우:
- 가임 가능성이 있는 경우 피임 수단을 사용해야 합니다.
- 수유중이 아니어야 합니다.
- 연구 프로토콜을 준수합니다.
집단 II:
프리모터 PD:
- 추가적인 유전적 변이 없이 최소한 하나의 단일 GBA1 변이를 독점적으로 보유하는 개체입니다.
이미징 테스트에서 다음 중 하나 이상을 받으려면:
나. 경두개 초음파검사(TCS); 흑색질(SN) 고에코 발생 > 0.2 cm2
ii. 양성 F-DOPA(플루오로도파; F18 PET)
다음 PD 전구증상 징후/증상 중 최소 2가지가 있는 경우:
나. 영상녹화 통일 파킨슨병 평가척도(MDS-UPDRS PART III) > 4
ii. 펜실베이니아 대학교 간단한 냄새 식별 테스트(UPSIT)를 사용한 후각 기능 < 8
iii. 몬트리올 인지 평가(MoCa) 점수 < 26 iv. 뉴로트랙스 < 85
v. Beck 우울증 목록 ≥ 14
vi. REM 수면 행동 장애(RBD) ≥ 5의 존재 가능성
vii. 변비 관련 질문: 일주일에 3번 미만으로 배변을 봅니다.
viii. 엡워스 졸음 척도(ESS) > 10
ix. 퍼듀 페그보드 < 10
엑스. 기립성 저혈압(>20 수축기/10 확장기)
남성 또는 여성, 30~75세 그러나 여성인 경우:
- 가임 가능성이 있는 경우 피임 수단을 사용해야 합니다.
- 수유중이 아니어야 합니다.
- 연구 프로토콜을 준수합니다.
제외 기준:
적격 대상에는 다음 제외 기준이 없을 수 있습니다.
- 연구자의 판단에 따라 피험자의 연구 요건 준수를 방해할 수 있는 의학적, 감정적, 행동적 또는 심리적 상태(예: 임상적 우울증)가 존재합니다.
- 효능 종점의 결과를 방해할 수 있는 기타 장애.
- 현재 어떤 질환에 대해서도 다른 연구용 약물을 복용하고 있습니다.
다음과 같은 조건에서 도파민성 치료를 사용합니다.
- L-Dopa 등가 일일 복용량 > 400mg
- L-Dopa 일일 복용량 > 300mg
- L-Dopa 등가물 및 L-Dopa 일일 복용량은 스크리닝 방문 전 지난 4주 동안 변경되었습니다.
- 정신병의 병력.
- 스크리닝 전 지난 24개월 동안 암브록솔에 대한 노출 및/또는 암브록솔에 대한 이상반응 이력.
- 스크리닝 전 지난 12개월 동안 도파민 수용체 차단제, 리튬, 신나리진, 아미오다론 또는 발프로산에 대한 노출.
- 임신 또는 수유; 피임 방법을 사용하기를 꺼리는 가임기 여성 피험자.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 암브록솔 염산염
새로 진단된 GBA1 PD에 Ambroxol을 매일 투여합니다.
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75mg 서방형(SR), X16/일 또는 300mg X4/일 경구 캡슐.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료로 인한 부작용(TEAE) 및 치료로 인한 심각한 부작용(TESAE)이 발생한 참가자 수
기간: 12 개월
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결과 측정에는 시험 기간 동안 연구 참가자가 경험한 부작용(AE)에 대한 평가가 포함됩니다.
유해사례는 문서화되며, 그 중증도는 유해사례에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) 버전 5에 따라 등급이 지정됩니다.
이 종합적인 평가는 치료로 인한 부작용의 발생률과 심각도를 구체적으로 측정하고 보고함으로써 중재의 안전성 프로필에 대한 명확한 이해를 제공하는 것을 목표로 합니다.
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12 개월
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잠재적으로 임상적으로 유의미한 실험실 이상을 가진 참가자 수: 혈액학
기간: 12 개월
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잠재적으로 임상적으로 중요한 이상에 대한 기준(PCSA): 헤모글로빈: 리터당 115그램(g/L)(남성[M]) 또는 <=95 g/L(여성[F]) 이하(<=), (>=) 185 g/L(M) 또는 >=165 g/L(F) 이상, 기준선으로부터 감소(DFB) >=20 g/L; 헤마토크리트: <=0.37 부피/부피(v/v)(M) 또는 <=0.32 v/v(F), >=0.55 v/v(M) 또는 >=0.5 v/v(F); 적혈구(RBC): >=6 Tera/L; 혈소판: (<) 100 Giga/L 미만, >=700 Giga/L; 백혈구(WBC): <3.0 Giga/L(비검은색[NB]) 또는 <2.0 Giga/L(검은색[B]), >=16.0
기가/L; 호중구: <1.5 Giga/L(NB) 또는 <1.0 Giga/L(B); 림프구: <정상 하한(LLN), 4.0 Giga/L 초과(>); 단핵구: <LLN, >0.7 Giga/L; 호염기구: >0.1 Giga/L; 호산구: >0.5 Giga/L 또는 >정상 상한(ULN)(ULN >=0.5 Giga/L인 경우).
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12 개월
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잠재적으로 임상적으로 유의미한 실험실 이상을 가진 참가자 수: 생화학(대사, 전해질, 신장 및 간 기능)
기간: 12 개월
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PCSA 기준: 알라닌 아미노전이효소(ALT): >3 ULN, >5 ULN; 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST): >3 ULN; 알칼리성 포스파타제: >1.5 ULN; 총 빌리루빈: >1.5 ULN; ALT 및 빌리루빈: >3 ULN 및 >2 ULN; 직접 빌리루빈 및 빌리루빈: >35% 및 >1.5 ULN. PCSA 기준: 크레아티닌: 리터당 >=150 마이크로몰(mcmol/L)(성인), >=기준선 대비 30% 변화, >=기준선 대비 100% 변화; 혈액 요소 질소: >=17 밀리몰(mmol)/L. PCSA 기준: 포도당: <=3.9mmol/L 및 <LLN; >=11.1mmol/L(단식하지 않은[unfas]) 또는 >=7mmol/L(단식한[fas]); 알부민: <=25g/L. PCSA 기준: 나트륨: <=129mmol/L, >=160mmol/L; 칼륨: <3mmol/L, >=5.5mmol/L 및 염화물: <80mmol/L, >115mmol/L. |
12 개월
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잠재적으로 임상적으로 유의미한 활력징후 이상이 있는 참가자 수
기간: 12 개월
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PCSA 기준: 누운 자세에서 수축기 혈압(SBP): <=95 수은주(mmHg) 및 DFB >=20 mmHg; >=160mmHg 및 기준선(IFB)에서 증가 >=20mmHg; 이완기 혈압(DBP) 앙와위: <=45 mmHg 및 DFB >=10 mmHg; >=110mmHg 및 IFB >=10mmHg; SBP(기립성): <=-20mmHg; DBP(기립식): <=-10mmHg; 심박수(HR) 앙와위: 분당 심박수 <=50(bpm) 및 DFB >=20bpm; >=120bpm 및 IFB >=20bpm; 중량: >=5% DFB; >=5% IFB.
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12 개월
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신체검사 결과 이상소견이 있는 참가자 수
기간: 12 개월
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부작용이나 안전 문제의 신체적 징후가 있는지 참가자를 평가하기 위해 정기적인 신체 검사가 실시됩니다. 최종 보고서에는 새로운 신체 검사 결과 이상을 발견한 참가자의 수가 보고됩니다. |
12 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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흑색질 영역의 경두개 초음파 검사(TCS)에 큰 변화가 있는 참가자 수
기간: 12 개월
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경두개 초음파 검사는 흑색질 영역에서 과다 에코 발생 영역을 감지합니다(0.2cm²보다 큰 값은 비정상으로 간주됩니다. 기준선으로부터의 개선은 기준선으로부터 15%를 초과하는 경우 평가되고 유의미한 것으로 간주됩니다. |
12 개월
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기준선과 치료 12개월 후 사이의 피각에서 Fluoro-Dopa-PET로 측정한 도파민 전환율의 차이.
기간: 12 개월
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F-DOPA 영상의 기준선부터 연구 종료(EOS)까지의 변화는 중앙 영상 센터에서 독립적인 핵의학 전문가가 평가한 대로 정성적으로 평가됩니다.
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12 개월
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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모터 평가의 변화
기간: 12 개월
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사용: (비디오 녹화된 통합 파킨슨병 평가 척도(MDS-UPDRS) 파트 II 및 III.
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12 개월
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모터 평가의 변화
기간: 12 개월
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퍼듀 페그보드
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12 개월
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모터 평가의 변화
기간: 12 개월
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트레일 메이킹 테스트(TMT)
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12 개월
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인지 및 정신 장애의 변화
기간: 12 개월
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몬트리올 인지 평가(MoCa)
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12 개월
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인지 및 정신 장애의 변화
기간: 12 개월
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뉴로트랙스
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12 개월
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인지 및 정신 장애의 변화
기간: 12 개월
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임상적 전반적 인상 척도(CGI)
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12 개월
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인지 및 정신 장애의 변화
기간: 12 개월
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후퍼 시각적 조직 테스트(VOT)
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12 개월
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인지 및 정신 장애의 변화
기간: 12 개월
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Beck 우울증 목록(BDI)
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12 개월
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수면 행동의 변화
기간: 12 개월
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REM 수면 행동 장애(RBD)
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12 개월
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수면 행동의 변화
기간: 12 개월
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엡워스 졸음 척도(ESS)
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12 개월
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감각 및 자율 평가의 변화
기간: 12 개월
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다음 테스트 사용: BIT University of Pennsylvania 간략한 냄새 식별 테스트(UPSIT)
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12 개월
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감각 및 자율 평가의 변화
기간: 12 개월
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변비 설문지
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12 개월
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감각 및 자율 평가의 변화
기간: 12 개월
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기립성 저혈압(OH)
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12 개월
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감각 및 자율 평가의 변화
기간: 12 개월
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색상 차별.
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12 개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 의자: Ari Zimran, MD, Agyany Pharma LTD
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Zimran A, Altarescu G, Elstein D. Pilot study using ambroxol as a pharmacological chaperone in type 1 Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis. 2013 Feb;50(2):134-7. doi: 10.1016/j.bcmd.2012.09.006. Epub 2012 Oct 22.
- Mullin S, Smith L, Lee K, D'Souza G, Woodgate P, Elflein J, Hallqvist J, Toffoli M, Streeter A, Hosking J, Heywood WE, Khengar R, Campbell P, Hehir J, Cable S, Mills K, Zetterberg H, Limousin P, Libri V, Foltynie T, Schapira AHV. Ambroxol for the Treatment of Patients With Parkinson Disease With and Without Glucocerebrosidase Gene Mutations: A Nonrandomized, Noncontrolled Trial. JAMA Neurol. 2020 Apr 1;77(4):427-434. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4611.
- Silveira CRA, MacKinley J, Coleman K, Li Z, Finger E, Bartha R, Morrow SA, Wells J, Borrie M, Tirona RG, Rupar CA, Zou G, Hegele RA, Mahuran D, MacDonald P, Jenkins ME, Jog M, Pasternak SH. Ambroxol as a novel disease-modifying treatment for Parkinson's disease dementia: protocol for a single-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Neurol. 2019 Feb 9;19(1):20. doi: 10.1186/s12883-019-1252-3.
- Becker-Cohen M, Zimran A, Dinur T, Tiomkin M, Cozma C, Rolfs A, Arkadir D, Shulman E, Manor O, Paltiel O, Yahalom G, Berg D, Revel-Vilk S. A Comprehensive Assessment of Qualitative and Quantitative Prodromal Parkinsonian Features in Carriers of Gaucher Disease-Identifying Those at the Greatest Risk. Int J Mol Sci. 2022 Oct 13;23(20):12211. doi: 10.3390/ijms232012211.
- Hannaway N, Zarkali A, Leyland LA, Bremner F, Nicholas JM, Wagner SK, Roig M, Keane PA, Toosy A, Chataway J, Weil RS. Visual dysfunction is a better predictor than retinal thickness for dementia in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2023 Sep;94(9):742-750. doi: 10.1136/jnnp-2023-331083. Epub 2023 Apr 20.
- Giladi N, Alcalay RN, Cutter G, Gasser T, Gurevich T, Hoglinger GU, Marek K, Pacchetti C, Schapira AHV, Scherzer CR, Simuni T, Minini P, Sardi SP, Peterschmitt MJ. Safety and efficacy of venglustat in GBA1-associated Parkinson's disease: an international, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2023 Aug;22(8):661-671. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00205-3.
- Julien C, Hache G, Dulac M, Dubrou C, Castelnovo G, Giordana C, Azulay JP, Fluchere F. The clinical meaning of levodopa equivalent daily dose in Parkinson's disease. Fundam Clin Pharmacol. 2021 Jun;35(3):620-630. doi: 10.1111/fcp.12646. Epub 2021 Feb 23.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
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처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
기타 연구 ID 번호
- AGPI
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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