Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Suuriannoksinen ambroksoli GBA1:een liittyvässä Parkinsonissa

keskiviikko 7. helmikuuta 2024 päivittänyt: Agyany Pharma LTD

Avoin pilottitutkimus suuriannoksisen ambroksolin (HDA) turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi äskettäin diagnosoidussa GBA1:een liittyvässä motorisessa ja esimotorisessa Parkinsonin taudissa (PD)

Parkinsonin tautiin (PD), jota sairastaa 10 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti, ei ole parannuskeinoa, ja nykyiset hoidot hallitsevat vain oireita. Gaucherin taudin (GD) ja PD:n välinen yhteys, erityisesti glukoserebrosidaasi (GBA1) -mutaatioiden kantajilla, on herättänyt kiinnostusta uusien lääkkeiden kehittämiseen. Vaikka lääkeyhtiöt keskittyvät formulaatioihin, edistyminen on hidasta. Agyany, jolla on vuosikymmenten kokemus GD-tutkimuksesta, suunnittelee kliinisiä tutkimuksia käyttämällä olemassa olevia geneerisiä lääkkeitä GBA:han liittyvään PD:hen ja idiopaattiseen PD:hen. Heidän lähestymistapansa kohteena on väärin laskostunut entsyymi glukoserebrosidaasi farmakologisten chaperonien kanssa, inspiraationa ambroksolia käyttävän GD:n menestyksestä. Strategian tavoitteena on tarjota nopeampi tie uusiin PD-hoitovaihtoehtoihin.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Rekrytointi

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Parkinsonin tauti (PD) on toiseksi yleisin neurodegeneratiivinen sairaus, joka vaikuttaa noin 10 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti. Se on heikentävä sairaus, joka monien vuosien ja miljardien dollarien tutkimuksesta huolimatta - ei vieläkään ole parannuskeinoa eikä mikään terapeuttisista vaihtoehdoista todella kumoa sen ilmenemismuotoja. Ymmärtäminen, että Gaucherin taudin (GD) - harvinainen lysosomaalista varastointisairaus - ja PD:n välinen suhde on olemassa myös taudin kantajilla (jossa on monoalleelimutaatio glukoserebrosidaasissa (GBA1)), on johtanut useisiin yrityksiin kehittää uusia lääkkeitä. ei vain GBA:han liittyvää PD:tä varten, vaan myös PD:tä yleisesti. Kaikki lääkeyhtiöt ovat kuitenkin tähän asti keskittyneet uusien formulaatioiden löytämiseen, mikä perustuu enimmäkseen siihen, että Agyany uskoo, ettei se kohdistu taustalla olevaan patologiaan, mutta joka tapauksessa kestää useita vuosia ennen kuin uudet lääkkeet saapuvat markkinoille. Agyany aikoo aloittaa kliiniset tutkimukset, koska hän on työskennellyt kolme vuosikymmentä maailman suurimmassa GD-keskuksessa Shaare Zedek Medical Centerissä Jerusalemissa ja jolla on erilainen käsitys PD:hen johtavista patologisista prosesseista huomattavan määrän GD-potilaita ja kantajia keskuudessa. sekä äskettäin diagnosoiduilla PD-potilailla että yksilöillä, joilla on pitkälle edenneet prodromaaliset ominaisuudet (premotorinen PD), jotka käyttävät olemassa olevia geneerisiä lääkkeitä, jotka mahdollistaisivat lyhyen polun uudenlaisen terapeuttisen lähestymistavan käyttöönottamiseksi GBA:han liittyvään PD:hen ja mahdollisesti myös ns. idiopaattiseen PD:hen (jos ei geneettinen syy tiedetään).

Perustuen ymmärryksemme GBA1:een liittyvän PD:n taustalla olevasta mekanismista, eläinmalleilla tehdystä tutkimuksesta ja omasta anekdoottisesta kokemuksestamme Agyany uskoo, että farmakologiset chaperonit ovat järkevin terapeuttinen menetelmä menestyksen saavuttamiseksi. Koska mutanttientsyymin, glukoserebrosidaasin, väärä laskostuminen on sama sekä GBA1:een liittyvässä PD:ssä että GD:ssä ja että ambroksolin vaikutus on myös sama, Agyany voi ekstrapoloida ambroksolin onnistumisen neuronopaattisten piirteiden palautuvuuden saavuttamiseksi (jotka tähän asti pidettiin peruuttamattomina, ja paras odotus oli huononemisen puute) neuronopaattisessa GD:ssä (nGD) mahdolliselle menestykselle GBA:han liittyvässä PD:ssä.

Suunnitelmana on käyttää ensin geneerisiä formulaatioita, joilla on vahvistettu turvallisuusprofiili, ja käyttää niiden käyttöaihetta uudelleen PD:ssä.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Arvioitu)

40

Vaihe

  • Vaihe 2
  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskeluyhteys

Opiskelupaikat

  • Israel
      • Jerusalem, Israel, 9103102
        • Rekrytointi
        • Shaare Zedek Medical Center
        • Päätutkija:
          • Shoshana Revel-Vilk, MD
        • Ottaa yhteyttä:
        • Alatutkija:
          • Gilad Yahalom, MD
        • Alatutkija:
          • Mikhal Cohen, MD

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

  • Aikuinen
  • Vanhempi Aikuinen

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

Jotta koehenkilöt voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, heidän on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

  • Kohortti I:

Äskettäin diagnosoidut PD-potilaat:

  1. Yksilöt, joilla on yksinomaan vähintään yksi GBA1-variantti ilman muita geneettisiä variantteja.

  2. Liikehäiriöasiantuntijan vahvistama PD-diagnoosi MDS PD -kriteerien mukaan enintään kolmen vuoden kuluessa diagnoosin päivämäärästä, yhdistettynä seuraaviin tiloihin:

    iii. Hoehn ja Yahr lavastettu välillä I-II, mukaan lukien.

    iv. Ei motorisia vaihteluita tai L-dopan aiheuttamaa dyskinesiaa.

  3. Stabiilit anti-PD-lääkkeet ≥ 4 viikon ajan:

    Potilaat voivat ottaa PD-lääkkeitä, mukaan lukien NMDA-glutamaattiantagonistit, monoamiinioksidaasin B (MAO-B) estäjät, dopamiiniagonistit ja L-Dopa.

  4. Mies tai nainen, ikä 30-70 vuotta; kuitenkin jos nainen:

    • on käytettävä ehkäisyä, jos hän on hedelmällisessä iässä.
    • ei saa imettää.
  5. Tutkimusprotokollan noudattaminen.

Kohortti II:

Ennen moottoria PD:

  1. Yksilöt, joilla on yksinomaan vähintään yksi GBA1-variantti ilman muita geneettisiä variantteja.

  2. Jos haluat saada ainakin yhden seuraavista kuvantamistesteistä:

    i. Transkraniaalinen sonografia (TCS); substantia nigra (SN) -hyperekogeenisuus > 0,2 cm2

    ii. Positiivinen F-DOPA (Fluorodopa; F18 PET)

  3. Sinulla on vähintään kaksi seuraavista PD-prodromaalisista merkeistä/oireista:

    i. Videolla tallennettu yhtenäinen Parkinsonin taudin luokitusasteikko (MDS-UPDRS PART III) > 4

    ii. Hajutoiminto käyttäen Pennsylvanian yliopiston lyhyttä hajuntunnistustestiä (UPSIT) < 8

    iii. Montreal Cognitive Assessment (MoCa) -pisteet < 26 iv. NeuroTrax < 85

    v. Beckin masennusinventaari ≥ 14

    vi. Mahdollisen REM-unikäyttäytymishäiriön (RBD) esiintyminen ≥ 5

    vii. Ummetuskysymys: uloste harvemmin kuin kolme kertaa viikossa

    viii. Epworthin uneliaisuusasteikko (ESS) > 10

    ix. Purdue pegboard < 10

    x. Ortostaattinen hypotensio (>20 systolista/10 diastolista)

  4. Mies tai nainen, ikä 30-75 vuotta; kuitenkin jos nainen:

    • on käytettävä ehkäisyä, jos hän on hedelmällisessä iässä.
    • ei saa imettää.
  5. Tutkimusprotokollan noudattaminen.

Poissulkemiskriteerit:

Tukikelpoisilla aiheilla ei välttämättä ole mitään seuraavista poissulkemiskriteereistä:

  1. Minkä tahansa lääketieteellisen, tunneperäisen, käyttäytymiseen liittyvän tai psykologisen tilan olemassaolo, joka tutkijan arvion mukaan häiritsee koehenkilön noudattamista tutkimuksen vaatimuksissa (kuten kliininen masennus).
  2. Mikä tahansa muu häiriö, joka voi häiritä tehokkuuden päätepisteiden tuloksia.
  3. Käytän parhaillaan toista tutkimuslääkettä mihin tahansa sairauteen.

  4. Dopaminergisen hoidon käyttö seuraavissa olosuhteissa:

    • L-Dopan ekvivalentti päivittäinen annos > 400 mg
    • L-Dopa päivittäinen annos > 300 mg
    • L-Dopan ekvivalenttia ja L-Dopan päivittäistä annosta on muutettu viimeisten 4 viikon aikana ennen seulontakäyntiä.
  5. Psykoosin lääketieteellinen historia.
  6. Altistuminen ambroksolille viimeisten 24 kuukauden aikana ennen seulontaa ja/tai aiempia haittavaikutuksia ambroksolille.
  7. Altistuminen dopamiinireseptorin salpaaville aineille, litiumille, sinnaritsiinille, amiodaronille tai valproiinihapolle viimeisten 12 kuukauden aikana ennen seulontaa.
  8. Raskaus tai imetys; hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt, jotka eivät ole halukkaita käyttämään ehkäisyä.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei käytössä
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Ambroksolihydrokloridi
Ambroxolin päivittäinen antaminen äskettäin diagnosoidussa GBA1 PD:ssä.
Lääke: Ambroksolihydrokloridi
75 mg hitaasti vapauttavat (SR), X 16 / vrk tai 300 mg X 4 / vrk oraaliset kapselit.

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Niiden osallistujien määrä, joilla on hoitoon liittyviä haittavaikutuksia (TEAE) ja hoitoon liittyviä vakavia haittavaikutuksia (TESAE)
Aikaikkuna: 12 kuukautta
Tulosmittaukseen sisältyy tutkimukseen osallistujien kokemien haittatapahtumien (AE) arviointi koko tutkimuksen ajan. Haittatapahtumat dokumentoidaan ja niiden vakavuus luokitellaan CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) -version 5 mukaisesti. Tämän kattavan arvioinnin tavoitteena on antaa selkeä käsitys toimenpiteen turvallisuusprofiilista mittaamalla ja raportoimalla erityisesti hoidon aiheuttamien haittatapahtumien ilmaantuvuus ja vakavuus.
12 kuukautta
Osallistujien määrä, joilla on mahdollisesti kliinisesti merkittäviä laboratoriopoikkeavuuksia: hematologia
Aikaikkuna: 12 kuukautta
Mahdollisesti kliinisesti merkittävien poikkeavuuksien (PCSA) kriteerit: Hemoglobiini: alle tai yhtä suuri (<=) 115 grammaa litrassa (g/l) (mies[M]) tai <=95 g/l (nainen[F]), suurempi tai yhtä suuri kuin (>=) 185 g/l (M) tai >=165 g/l (F), lasku lähtötasosta (DFB) >=20 g/l; Hematokriitti: <=0,37 tilavuus/tilavuus (tilavuus/tilavuus) (M) tai <=0,32 tilavuus/tilavuus (F), >=0,55 tilavuus/tilavuus (M) tai >=0,5 tilavuus/tilavuus (F); Punaiset verisolut (RBC): >=6 Tera/l; Verihiutaleet: alle (<) 100 Giga/L, >=700 Giga/L; Valkosolut (WBC): <3,0 Giga/L (ei-musta [NB]) tai <2,0 Giga/L (musta [B]), >=16,0 Giga/L; Neutrofiilit: <1,5 Giga/L (NB) tai <1,0 Giga/L (B); Lymfosyytit: <normaalin alaraja (LLN), suurempi kuin (>) 4,0 Giga/L; Monosyytit: <LLN, >0,7 Giga/l; Basofiilit: > 0,1 Giga/l; Eosinofiilit: > 0,5 Giga/L tai > normaalin yläraja (ULN) (jos ULN > = 0,5 Giga/L).
12 kuukautta
Osallistujien lukumäärä, joilla on mahdollisesti kliinisesti merkittäviä laboratoriopoikkeavuuksia: Biokemia (aineenvaihdunta, elektrolyytit, munuaisten ja maksan toiminta)
Aikaikkuna: 12 kuukautta

PCSA:n kriteerit: Alaniiniaminotransferaasi (ALT): >3 ULN, >5 ULN; Aspartaattiaminotransferaasi (AST): >3 ULN; Alkalinen fosfataasi: > 1,5 ULN; Kokonaisbilirubiini: >1,5 ULN; ALT ja bilirubiini: >3 ULN ja >2 ULN; Suora bilirubiini ja bilirubiini: > 35 % ja > 1,5 ULN.

PCSA:n kriteerit: Kreatiniini: >=150 mikromoolia litrassa (mcmol/l) (aikuiset), >=30 % muutos lähtötasosta, >=100 % muutos lähtötasosta; Veren ureatyppi: >=17 millimoolia (mmol)/l.

PCSA:n kriteerit: Glukoosi: <=3,9 mmol/L ja <LLN; >=11,1 mmol/L (paastoton [unfas]) tai >=7 mmol/L (paastottu [fas]); Albumiini: <=25 g/l.

PCSA:n kriteerit: Natrium: <=129 mmol/L, >=160 mmol/L; Kalium: <3 mmol/L, >=5,5 mmol/L ja kloridi: <80 mmol/L, >115 mmol/L.
12 kuukautta
Niiden osallistujien määrä, joilla on mahdollisesti kliinisesti merkittäviä elintoimintojen poikkeavuuksia
Aikaikkuna: 12 kuukautta
PCSA:n kriteerit: Systolinen verenpaine (SBP) makuuasennossa: <=95 elohopeamillimetriä (mmHg) ja DFB >=20 mmHg; >=160 mmHg ja nousu lähtötasosta (IFB) >=20 mmHg; Diastolinen verenpaine (DBP) makuuasennossa: <=45 mmHg ja DFB >=10 mmHg; >=110 mmHg ja IFB >=10 mmHg; SBP (ortostaattinen): <=-20 mmHg; DBP (ortostaattinen): <=-10 mmHg; Syke (HR) makuuasennossa: <=50 lyöntiä minuutissa (bpm) ja DFB >=20 lyöntiä minuutissa; >=120 bpm ja IFB >=20 bpm; Paino: >=5 % DFB; >=5 % IFB.
12 kuukautta
Niiden osallistujien määrä, joiden fyysiset tarkastukset ovat poikkeavia
Aikaikkuna: 12 kuukautta

Säännölliset fyysiset tarkastukset suoritetaan osallistujien arvioimiseksi haitallisten vaikutusten tai turvallisuusongelmien fyysisten ilmentymien varalta.

Loppuraportissa ilmoitetaan niiden osallistujien lukumäärä, joilla on uusia poikkeavia fyysisen tarkastuksen löydöksiä.
12 kuukautta

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Niiden osallistujien määrä, joilla on merkittävä muutos Substantia Nigran alueen transkraniaalisessa ultraäänitutkimuksessa (TCS)
Aikaikkuna: 12 kuukautta

Transkraniaalinen ultraäänitutkimus havaitsee ylikaikuisen alueen substantia nigra -alueella (yli 0,2 neliöcm:n arvoja pidetään epänormaalina.

Parannus lähtötasosta arvioidaan ja sitä pidetään merkittävänä, jos se on yli 15 % lähtötasosta.
12 kuukautta
Ero dopamiinin vaihtuvuusnopeudessa mitattuna Fluoro-Dopa-PET:llä putamenissa lähtötilanteen ja 12 kuukauden hoidon jälkeen.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
Muutos lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun (EOS) F-DOPA-kuvauksessa on kvalitatiivista riippumattoman isotooppilääketieteen asiantuntijan arvioimana keskeisessä kuvantamiskeskuksessa.
12 kuukautta

Muut tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Muutoksia moottorin arvioinneissa
Aikaikkuna: 12 kuukautta
Käyttää: (Videolla tallennettu yhtenäinen Parkinsonin taudin arviointiasteikko (MDS-UPDRS) Osa II ja III.
12 kuukautta
Muutoksia moottorin arvioinneissa
Aikaikkuna: 12 kuukautta
Perdue pegboard
12 kuukautta
Muutoksia moottorin arvioinneissa
Aikaikkuna: 12 kuukautta
Trail Making Test (TMT)
12 kuukautta
Muutos kognitiivisessa ja henkisessä vajaatoiminnassa
Aikaikkuna: 12 kuukautta
Montrealin kognitiivinen arviointi (MoCa)
12 kuukautta
Muutos kognitiivisessa ja henkisessä vajaatoiminnassa
Aikaikkuna: 12 kuukautta
NeuroTrax
12 kuukautta
Muutos kognitiivisessa ja henkisessä vajaatoiminnassa
Aikaikkuna: 12 kuukautta
Kliininen globaali impressioasteikko (CGI)
12 kuukautta
Muutos kognitiivisessa ja henkisessä vajaatoiminnassa
Aikaikkuna: 12 kuukautta
Hooperin visuaalinen organisaatiotesti (VOT)
12 kuukautta
Muutos kognitiivisessa ja henkisessä vajaatoiminnassa
Aikaikkuna: 12 kuukautta
Beck Depression inventory (BDI)
12 kuukautta
Muutos nukkumiskäyttäytymisessä
Aikaikkuna: 12 kuukautta
REM-unikäyttäytymishäiriö (RBD)
12 kuukautta
Muutos nukkumiskäyttäytymisessä
Aikaikkuna: 12 kuukautta
Epworthin uneliaisuusasteikko (ESS)
12 kuukautta
Muutokset sensorisissa ja autonomisissa arvioinneissa
Aikaikkuna: 12 kuukautta
Käyttämällä seuraavia testejä: BIT University of Pennsylvania lyhyt hajuntunnistustesti (UPSIT)
12 kuukautta
Muutokset sensorisissa ja autonomisissa arvioinneissa
Aikaikkuna: 12 kuukautta
Ummetuskyselylomake
12 kuukautta
Muutokset sensorisissa ja autonomisissa arvioinneissa
Aikaikkuna: 12 kuukautta
Ortostaattinen hypotensio (OH)
12 kuukautta
Muutokset sensorisissa ja autonomisissa arvioinneissa
Aikaikkuna: 12 kuukautta
Värien erottelu.
12 kuukautta

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Agyany Pharma LTD

Tutkijat

  • Opintojen puheenjohtaja: Ari Zimran, MD, Agyany Pharma LTD

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Tiistai 24. lokakuuta 2023

Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)

Torstai 27. helmikuuta 2025

Opintojen valmistuminen (Arvioitu)

Keskiviikko 30. huhtikuuta 2025

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Tiistai 7. marraskuuta 2023

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 4. tammikuuta 2024

Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)

Perjantai 5. tammikuuta 2024

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Torstai 8. helmikuuta 2024

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 7. helmikuuta 2024

Viimeksi vahvistettu

Torstai 1. helmikuuta 2024

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • AGPI

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

EI

IPD-suunnitelman kuvaus

Tällaista dataa ei ole tarkoitus jakaa.

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Ei

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Tilaa