다제 저항성 슈도모나스 aeruginosa의 주변 생물 관절 감염에 대한 박테리오파지 임상 시험

TJR (Total Joint Replacement)은 관절 통증 장애로 고통받는 환자에게 제공되는 치료를 제공했습니다. 불행하게도, 주변 성 관절 감염 (PJI)은 TJR 이후의 치명적인 합병증과 주요 실패의 원인으로 남아 있습니다. 고관절 또는 무릎 당 CAD 당 캐나다의 현재 비용은 평균 $ 7K CAD이지만, 고관절 또는 무릎 TJR 후 PJI 합병증을 치료하는 데 드는 비용은 5 배입니다. 또한 국내 및 국제 공동 공동 대체 레지스트리가 수집 한 데이터는 PJI의 건강 및 경제적 부담이 TJR에 대한 지수 수요 증가로 인한 위기임을 보여줍니다. PJI에 대한 현재 표준 치료는 전신 항생제 치료의 장기간 과정과 함께 감염된 보철물의 다중 외과 적 개정이 필요합니다. 이 표준 처리 접근법의 실패율은 20-30%입니다. 불행히도,이 치료 실패는 종종 높은 심리적 고통, 사지 절단 및 사망률과 관련이 있습니다. 파편 항생제 및 임플란트 유지 (DAIR) 절차는 이환율 및 수술 비용의 위험이 낮아 PJI를 관리하는 데 일상적으로 사용되는 수술 옵션 중 하나입니다. Dair는 종종 급성 PJI가 있거나 복잡한 임플란트 개정을 견딜 수없는 환자에게 사용됩니다. 그러나 Dair의 전체 성공률은 60-70%범위의 스펙트럼의 하단에 있습니다. 유제품 고장은 종종 잔류 감염과 보유 된 임플란트 표면에 남은 생물막 부담에 기인하며, 이는 수술 후 전신 항생제로 효과적으로 표적화 할 수 없습니다. 따라서, PJI 치료에서 항생제의 치료 효과를 상승시킬 수있는 비수술 다중 약물 내성 (MDR) 처리 보조를 확인하기위한 연구가 진행되고있다. 수많은 전임상 뼈 및 관절 감염 모델은 박테리오파지 (파지)를 사용하여 이러한 치료 적 이점을 분명히 보여 주었다. 파지는 박테리아 세포를 표적화하고 임플란트 표면에 형성되는 분해 바이오 필름을 갖는 능력이있다. 각각의 박테리아 균주는 그것이 취약한 특정 파지를 갖는 경향이있다. 이러한 파지 특이성과 박테리아가 여전히 단일 파지에 대한 저항성을 개발할 수 있다는 사실로 인해, 파지 칵테일 (2 개 이상의 파지 후보의 혼합물)을 사용하는 개념은 파지 요법을 적용하기위한 바람직한 치료 접근법이었다. 파지 칵테일을 사용하면 더 넓은 스펙트럼의 변형 커버리지가 제공되며 박테리아가 저항성을 개발하기가 더 어려워집니다. 지난 10 년 동안, 파지의 항균 치료 잠재력을 뼈와 관절 감염으로 고통받는이 어려운 환자 그룹에 대한 국제적 관심과 노력이 증가했습니다. 발표 된 문헌은 파지 요법이 투여 된 파지 제제가 우수한 제조 실습 (GMP)을 충족시키는 경우 최소 부작용으로 감염 부위에서 직접 투여하기에 안전하다고 간주했다.

2023 년에 Suh et al은 2010 년 (1 월 1 일)부터 2023 년까지 (3 월 31 일) PubMed를 통해 영어로 출판 된 PHAGE로 처리 된 모든 PJI 임상 사례를 요약 한 포괄적 인 검토를 발표했습니다. 21 명의 환자 중 5 명만이 열과 일시적인 트랜스 아민 염의 형태로 가벼운 부작용을 일으켰습니다. 임상 상태, 치료 및 추적 프로토콜의 이질성을 고려할 때, 21 개의 PHAGE 치료 사례 중 19 개는 지속적인 임상 감염의 징후를보고하지 않았습니다. 19 명의 성공적인 사례 중 10 건은 수술 절차를받은 환자에서 발생했습니다. 그러나 일부 환자는 수술을받을 수 없었습니다 (2 건). 이들 파지 처리 된 사례는 부작용이없고 지속적인 임상 감염의 징후가 없다고보고했다. 다수의 출판 된 사례 시리즈는 또한 파지의 사용을 항생제와 결합하여 상승적 항균 효과를 달성하고 가능한 저항 발달을 극복 할 것을 권장했다.

이러한 유망한 임상 결과에도 불구하고, 파지 요법을 포함하는 PJI에 대한 새로운 치료 패러다임의 임상 적 적용을 방해하는 지식의 상당한 차이가 계속되고있다. 이러한 지식 격차 중 일부는 환자 선택, 파지 제형, 치료 프로토콜, 전달 방법 및 모니터링 결과를 중심으로 진행됩니다. Ferry et al.에 의해 제안 된 바와 같이, Phage 요법의 임상 적 구현을위한 장벽을 극복하기위한 중요한 단계 중 하나는 환자 이질성 및 임상 변동성을 최소화하기 위해보다 집중된 임상 적응증으로 임상 시험을 설계하는 것입니다.

Phage Biology에 대한 유명한 캐나다 전문 지식에도 불구하고 캐나다는 Phage Clinical Trials의 경기장에서 상당히 지연되고 있습니다. 우리는 수술 및 치료의 가능한 모든 수단을 소진 한 환자에 대한 단일 환자 연구를 통해 파지 치료 임상 시험의 타당성을 평가하고자합니다. 이 환자의 다음으로 이용 가능한 수술 옵션은 뒷다리 절단으로,이 환자가 겪는 치명적인 수술이 될 것이며이 환자의 나이에 수명의 전망을 제공하지 않습니다. 또한, 치료없이 활성 MDR P. aeruginosa로 생활하면 환자는 패혈증에 이차적 인 사망률이 높아집니다. 문헌을 검토 한 후, 모든 치료 옵션을 시도하고 그 감염을 통제하지 못한 심각한 감염에 대해, 항균성 저항성 리더십 그룹 (ARLG) 태스크 포스는 파지 요법이 일반적으로 부작용이 거의보고되지 않는 부작용으로 안전하다고 결정했다.