Ensayo clínico de bacteriófago para infección por articulación periprotésica de Pseudomonas aeruginosa resistente a múltiples fármacos

El reemplazo total de la articulación (TJR) ha revolucionado la atención brindada a los pacientes que padecen dolor en las articulaciones. Desafortunadamente, la infección de la articulación periprotésica (PJI) sigue siendo una complicación devastadora y la principal causa de falla después de TJR. Mientras que el costo actual en Canadá por cadera o rodilla TJR promedia $ 7k CAD, el costo para tratar una complicación PJI después de un TJR de cadera o rodilla es cinco veces esa cantidad. Además, los datos recopilados por los registros de reemplazo conjunto nacionales e internacionales demuestran que la carga económica y la salud de PJI es una crisis creciente debido al aumento exponencial de la demanda de TJR. El tratamiento estándar actual para PJI requiere múltiples revisiones quirúrgicas de la prótesis infectada en combinación con un curso prolongado de terapia antibiótica sistémica. Este enfoque de tratamiento estándar tiene una tasa de falla del 20-30%. Desafortunadamente, este fracaso del tratamiento a menudo se asocia con altas tasas de angustia psicológica, amputaciones de extremidades y muerte. El procedimiento de retención de antibióticos e implantes de desbridamiento (DAIR) es una de las opciones quirúrgicas que se usa de manera rutinaria para administrar PJI, debido a su menor riesgo de morbilidad y costo quirúrgico. El Dair a menudo se usa para pacientes que presentan un PJI agudo o que no pueden tolerar una revisión de implantes complejas. Sin embargo, la tasa de éxito general para Dair está en el extremo inferior del espectro, que varía entre 60 y 70%. Las fallas de los Dair a menudo se atribuyen a la infección residual y la carga de biopelícula que queda atrás en la superficie del implante retenida, que no puede dirigirse de manera efectiva con los antibióticos sistémicos postoperatorios. Por lo tanto, la investigación ha estado en curso para identificar complementos de tratamiento de resistencia múltiple no quirúrgica (MDR) que pueden sinergizar los efectos terapéuticos de los antibióticos en el cuidado de PJI. Numerosos modelos preclínicos de infección ósea y articular han demostrado claramente tales beneficios terapéuticos utilizando bacteriófagos (fagos). Los fagos tienen la capacidad de dirigir las células bacterianas y la biopelícula de descomposición que se forma en la superficie del implante. Cada cepa bacteriana tiende a tener un fago particular al que es susceptible. Debido a esta especificidad del fago y al hecho de que las bacterias aún pueden desarrollar resistencia contra un solo fago, el concepto de usar un cóctel de fago (mezcla de 2 o más candidatos de fagos) ha sido el enfoque de tratamiento preferido para aplicar la terapia de fagos. El uso de un cóctel de fago proporciona un espectro más amplio de cobertura de tensión y también hace que sea más difícil que las bacterias desarrollen resistencia. Durante la última década, ha habido un aumento en el interés internacional y el esfuerzo para traducir el potencial terapéutico antimicrobiano de los fagos hacia este desafiante grupo de pacientes que padecen infecciones óseas y articulares. La literatura publicada ha considerado que la terapia de fago es segura para la administración directa en el sitio de infección con eventos adversos mínimos siempre que la preparación de fagos administrada cumpla con una buena práctica de fabricación (GMP).

En 2023, Suh et al publicaron una revisión exhaustiva que resume todos los casos clínicos de PJI tratados con fago que se han publicado en inglés a través de PubMed desde 2010 (1 de enero) hasta 2023 (31 de marzo). Solo 5 de 21 pacientes desarrollaron eventos adversos leves en forma de fiebres y transaminitis transitoria. Teniendo en cuenta la heterogeneidad de las afecciones clínicas, el tratamiento y los protocolos de seguimiento, 19 de los 21 casos tratados con fagos no informaron signos de infección clínica persistente. Diez de los 19 casos exitosos fueron en pacientes que recibieron un procedimiento quirúrgico. Sin embargo, algunos pacientes no pudieron ir a la cirugía (2 casos). Ambos fagos tratados no informaron eventos adversos ni signos de infección clínica persistente. Una gran cantidad de series de casos publicadas también han recomendado combinar el uso de fagos con antibióticos para lograr un efecto antibacteriano sinérgico y superar el posible desarrollo de resistencia.

A pesar de estos resultados clínicos prometedores, continúa habiendo brechas significativas en el conocimiento que impide la aplicación clínica de un nuevo paradigma de tratamiento para PJI que incorpora la terapia de fagos. Algunas de estas brechas de conocimiento giran en torno a la selección de pacientes, la formulación del fago, los protocolos de tratamiento, los métodos de suministro y los resultados de monitoreo. Según lo propuesto por Ferry et al., Uno de los pasos importantes para superar las barreras para la implementación clínica de la terapia de fagos es diseñar ensayos clínicos con indicaciones clínicas más enfocadas para minimizar la heterogeneidad del paciente y la variabilidad clínica.

A pesar de la abundancia de la conocida experiencia en la biología canadiense en biología del fago, Canadá está significativamente rezagado en el ámbito de los ensayos clínicos de fagos. Nuestro objetivo es evaluar la viabilidad de un ensayo clínico de terapia de fagos mediante el estudio de un solo paciente para nuestro paciente que ha agotado todas las posibles vías de tratamiento quirúrgico y médico. La próxima opción quirúrgica disponible para este paciente es una amputación en el cuarto posterior que será una cirugía devastadora para que este paciente se someta y no proporciona perspectivas de calidad de vida a la edad de este paciente. Además, vivir con MDR P. aeruginosa activo sin tratamiento pone al paciente en alto riesgo de mortalidad secundaria a sepsis. Después de revisar la literatura, para tales infecciones graves que han probado todas las opciones de tratamiento y no han podido controlar esa infección, el grupo de trabajo del Grupo de Liderazgo de Resistencia Antibacteriana (ARLG) ha determinado que la terapia de fagos generalmente es segura para administrar con eventos adversos raramente reportados.