Klinische Studie mit Bakteriophagen zur periprothetischen Gelenkinfektion von multidrug resistenten Pseudomonas aeruginosa

Der gesamte Gelenkersatz (TJR) hat die Pflege revolutioniert, die für Patienten, die unter Behinderung von Gelenkschmerzen leiden, vorgesehen sind. Leider bleibt eine periprothetische Gelenkinfektion (PJI) eine verheerende Komplikation und die häufigste Ursache für das Versagen nach TJR. Während die aktuellen Kosten in Kanada pro Hüfte oder Knie -TJR durchschnittlich 7.000 USD CAD beträgt, beträgt die Kosten für die Behandlung einer PJI -Komplikation nach einer Hüft- oder Knie -TJR das Fünf -fache so weit. Darüber hinaus zeigen Daten, die von nationalen und internationalen gemeinsamen Ersatzregistern gesammelt wurden, dass die Gesundheit und die wirtschaftliche Belastung von PJI aufgrund der exponentiellen Anstieg der Nachfrage nach TJR eine zunehmende Krise sind. Die derzeitige Standardbehandlung für PJI erfordert mehrere chirurgische Überarbeitungen der infizierten Prothese in Kombination mit einem längeren Verlauf einer systemischen Antibiotikatherapie. Dieser Standardbehandlungsansatz hat eine Versagensrate von 20 bis 30%. Leider ist dieses Behandlungsversagen häufig mit hohen Raten an psychischer Belastung, Amputationen der Gliedmaßen und dem Tod verbunden. Debridement Antibiotika und Implantatretention (Dair) ist eine der chirurgischen Optionen, die routinemäßig zur Verwaltung von PJI verwendet werden, da das Risiko für Morbidität und chirurgische Kosten geringer ist. Milchprodukte wird häufig für Patienten verwendet, die mit einem akuten PJI anwesend sind oder eine komplexe Implantatrevision nicht tolerieren. Die Gesamterfolgsrate für Milchprodukte liegt jedoch am unteren Ende des Spektrums und liegt zwischen 60 und 70%. Milchfehler werden häufig auf die Restinfektion und die Biofilmbelastung zurückgeführt, die auf der zurückgehaltenen Implantatoberfläche zurückgelassen werden, die nicht effektiv mit postoperativen systemischen Antibiotika abzielt. Daher wurden Forschungsergebnisse durchgeführt, um nicht-chirurgische Multidrug-Resistenz (MDR) -Behandlungen zu identifizieren, die die therapeutischen Wirkungen von Antibiotika in der PJI-Versorgung synergisieren können. Zahlreiche präklinische Knochen- und Gelenkinfektionsmodelle haben eindeutig solche therapeutischen Vorteile unter Verwendung von Bakteriophagen (Phagen) gezeigt. Phagen haben die Fähigkeit, Bakterienzellen abzuzielen und Biofilm abzubauen, die sich auf der Implantatoberfläche bilden. Jeder Bakterienstamm hat in der Regel einen bestimmten Phagen, für den er anfällig ist. Aufgrund dieser Phagenspezifität und der Tatsache, dass Bakterien immer noch Resistenz gegen einen einzelnen Phagen entwickeln können, war das Konzept der Verwendung eines Phagen -Cocktails (Mischung aus 2 oder mehr Phagenkandidaten) der bevorzugte Behandlungsansatz für die Anwendung von Phagentherapie. Die Verwendung eines Phagen -Cocktails bietet ein breiteres Spektrum der Dehnungsbedeckung und erschwert es auch für die Bakterien, Resistenz zu entwickeln. In den letzten zehn Jahren hat das internationale Interesse und die Anstrengung, das antimikrobielle therapeutische Potenzial von Phagen zu dieser herausfordernden Gruppe von Patienten mit Knochen- und Gelenkinfektionen zu übersetzen, zugenommen. Die veröffentlichte Literatur hat die Phagentherapie als sicher für die direkte Verabreichung am Standort in der Infektion mit minimalen unerwünschten Ereignissen angesehen, vorausgesetzt, dass die verabreichte Phagenvorbereitung eine gute Herstellungspraxis (GMP) erfüllt.

Im Jahr 2023 veröffentlichten Suh et al. Eine umfassende Überprüfung, in der alle klinischen Fälle der PJI zusammengefasst wurden, die mit Phagen behandelt wurden, die von 2010 (1. Januar) bis 2023 (31. März) in englischer Sprache veröffentlicht wurden. Nur 5 von 21 Patienten entwickelten leichte unerwünschte Ereignisse in Form von Fieber und transienter Transaminitis. In Anbetracht der Heterogenität der klinischen Erkrankungen, der Behandlung und der Nachuntersuchungsprotokolle berichteten 19 von 21 von Phagen behandelten Fällen keine Anzeichen einer anhaltenden klinischen Infektion. Zehn der 19 erfolgreichen Fälle waren bei Patienten, die ein chirurgisches Eingriff erhielten. Einige Patienten konnten jedoch nicht zur Operation gehen (2 Fälle). Beide Phagen behandelten Fälle berichteten über keine unerwünschten Ereignisse und keine Anzeichen einer anhaltenden klinischen Infektion. Eine große Anzahl veröffentlichter Fallserien hat auch empfohlen, die Verwendung von Phagen mit Antibiotika zu kombinieren, um eine synergistische antibakterielle Wirkung zu erzielen und mögliche Resistenzentwicklung zu überwinden.

Trotz dieser vielversprechenden klinischen Ergebnisse gibt es weiterhin signifikante Wissenslücken, die die klinische Anwendung eines neuen Behandlungsparadigmas für PJI behindern, das eine Phagentherapie umfasst. Einige dieser Wissenslücken drehen sich um die Auswahl der Patienten, die Phagenformulierung, die Behandlungsprotokolle, die Abgabemethoden und die Überwachungsergebnisse. Wie von Ferry et al. Vorgeschlagen, ist einer der wichtigsten Schritte zur Überwindung von Hindernissen für die klinische Umsetzung der Phagentherapie die Gestaltung klinischer Studien mit fokussierteren klinischen Indikationen zur Minimierung der Heterogenität der Patienten und der klinischen Variabilität.

Trotz der Fülle renommierter kanadischer Expertise in der Phagenbiologie ist Kanada in der Arena der klinischen Phagen -Studien erheblich zurückbleibt. Wir wollen die Machbarkeit einer klinischen Studie einer Phagentherapie bewerten, indem wir die einzige Patientenstudie für unseren Patienten durchlaufen, der alle möglichen Wege der chirurgischen und medizinischen Behandlung ausgeschöpft hat. Die nächste verfügbare chirurgische Option für diesen Patienten ist eine Amputation im Hinterbetrieb, die für diesen Patienten eine verheerende Operation darstellt und im Alter dieses Patienten keine Aussichten der Lebensqualität bietet. Das Leben mit aktivem MDR P. aeruginosa ohne Behandlung besteht aus dem Patienten ein hohes Risiko für die Mortalität in sekundärer Sepsis. Nach der Überprüfung der Literatur für solche schwerwiegenden Infektionen, die alle Behandlungsoptionen ausprobiert haben und diese Infektion nicht kontrolliert haben, hat die Taskforce der antibakteriellen Resistenz -Führungsgruppe (ARLG) festgestellt, dass die Phagentherapie im Allgemeinen sicher mit unerwünschten Ereignissen verabreicht ist.