Bakteriofagin kliininen tutkimus monilääkeresistenttien Pseudomonas aeruginosan periprosteettisen nivelinfektion suhteen

Kokonaisyhteisön korvaaminen (TJR) on mullistanut hoidon, joka tarjoaa potilaita, jotka kärsivät nivelkipuista poistamisesta. Valitettavasti periproteettisen nivelinfektio (PJI) on edelleen tuhoisa komplikaatio ja johtava vika syy TJR: n jälkeen. Vaikka nykyiset Kanadassa olevat kustannukset lonkassa tai polven TJR: ssä on keskimäärin 7 000 dollaria CAD, PJI -komplikaation hoitamisesta lonkan tai polven TJR: n jälkeen on viisi kertaa tämä määrä. Lisäksi kansallisten ja kansainvälisten yhteisten korvausrekisterien keräämät tiedot osoittavat, että PJI: n terveys- ja taloudellinen taakka on lisääntyvä kriisi TJR: n kysynnän eksponentiaalisen kasvun vuoksi. PJI: n nykyinen standardi hoito vaatii tartunnan saaneen proteesin useita kirurgisia tarkistuksia yhdessä systeemisen antibioottihoidon pitkäaikaisen kulun kanssa. Tämän tavanomaisen hoidon lähestymistavan epäonnistumisaste on 20-30%. Valitettavasti tämä hoitovirhe liittyy usein suureen psykologisen tuskan, raajojen amputaatioiden ja kuoleman määrään. Debridement -antibioottien ja implanttien pidätysmenettely (DAIR) on yksi kirurgisista vaihtoehdoista, joita käytetään rutiininomaisesti PJI: n hallintaan, koska se on alhaisempi sairastuvuuden ja kirurgisten kustannusten riski. Dairia käytetään usein potilaille, joilla on akuutti PJI tai jotka eivät voi sietää monimutkaista implantin tarkistusta. DAIR: n yleinen onnistumisaste on kuitenkin spektrin alaosassa, vaihteleen välillä 60-70%. MAIR-viat johtuvat usein jäännösinfektiosta ja biofilmin taakasta, joka on jätetty taaksepäin pidetylle implanttipinnalle, jota ei voida kohdistaa tehokkaasti leikkauksen jälkeisiin systeemisiin antibiooteihin. Siksi ei ole tehty tutkimusta ei-kirurgisen monilääkeresistenssin (MDR) hoidon avulla, joka voi synergoida antibioottien terapeuttiset vaikutukset PJI-hoidossa. Lukuisat prekliiniset luu- ja nivelinfektiomallit ovat selvästi osoittaneet tällaisia ​​terapeuttisia hyötyjä bakteriofaagejen (faagien) avulla. Faageilla on kyky kohdistaa bakteerisolut ja hajottaa biofilmiä, jonka se muodostaa implantin pinnalle. Jokaisella bakteerikannassa on yleensä tietty faagi, jonka se on alttiina. Tämän faagispesifisyyden ja sen vuoksi, että bakteerit voivat silti kehittää resistenssin yhtä faagia vastaan, faagikocktailin (vähintään 2 tai useamman faagin ehdokkaan seos) käyttämisen käsite on ollut edullinen hoitomenetelmä faagihoidon soveltamiseksi. Faagikocktailin käyttäminen tarjoaa laajemman määrän venymäpeittoa ja vaikeuttaa myös bakteerien kehittymistä. Viimeisen vuosikymmenen aikana kansainvälinen kiinnostus on lisääntynyt ja pyrkimys kääntää faagien antimikrobinen terapeuttinen potentiaali tähän haastavaan potilasryhmään, joka kärsii luusta ja nivelinfektioista. Julkaistu kirjallisuus on katsonut, että faagiterapia on turvallinen suoran antamisen kohdalla tartuntapaikassa minimaalisilla haittavaikutuksilla, mikäli annettu faagien valmistus täyttää hyvän valmistuskäytännön (GMP).

Vuonna 2023 Suh ym. Julkaisivat kattavan katsauksen, jossa esitettiin yhteenveto kaikista PJI -kliinisistä tapauksista, joita hoidetaan faagilla, jotka on julkaistu englanniksi PubMedin kautta vuodesta 2010 (1. tammikuuta) vuoteen 2023 (31. maaliskuuta). Vain viidellä 21 potilaasta kehittyi lieviä haittavaikutuksia kuumeiden ja ohimenevän transaminiitin muodossa. Kun otetaan huomioon kliinisten tilojen, hoidon ja seurantaprotokollien heterogeenisyys, 19: stä faagilla hoidetuista tapauksista 21: stä ei ilmoitettu pysyvästä kliinisestä infektiosta. Kymmenen 19 onnistuneesta tapauksesta oli potilailla, jotka saivat kirurgisen toimenpiteen. Jotkut potilaat eivät kuitenkaan voineet mennä leikkaukseen (2 tapausta). Molemmissa näissä faageissa käsiteltyissä tapauksissa ei ilmoitettu haittavaikutuksia eikä merkkejä pysyvästä kliinisestä infektiosta. Suuri joukko julkaistuja tapaussarjoja on myös suositellut yhdistää faagin käyttö antibioottien kanssa synergistisen antibakteerisen vaikutuksen saavuttamiseksi ja mahdollisen resistenssin kehityksen voittamiseksi.

Näistä lupaavista kliinisistä tuloksista huolimatta tiedossa on edelleen merkittäviä aukkoja, jotka estävät PJI: n uuden hoidon paradigman kliinistä soveltamista, joka sisältää faagiterapiaa. Jotkut näistä tietokokouksista kiertävät potilaan valinnan, faagien formulaation, hoitoprotokollien, toimitusmenetelmien ja seurantatulosten ympärillä. Kuten Ferry et al. Ehdotti, yksi tärkeistä vaiheista faagihoidon kliinisen toteuttamisen esteiden ratkaisemiseksi on kliinisten tutkimusten suunnittelu, jossa on keskittyneempiä kliinisiä indikaatioita potilaan heterogeenisyyden ja kliinisen vaihtelun minimoimiseksi.

Huolimatta tunnettujen Kanadan faagibiologian asiantuntemuksen runsaudesta, Kanada on huomattavasti viivästynyt faagin kliinisten tutkimusten areenalla. Pyrimme arvioimaan faagiterapian kliinisen tutkimuksen toteutettavuutta käymällä potilaamme yhden potilastutkimuksen läpi, joka on käyttänyt kaikki mahdolliset kirurgisen ja lääketieteellisen hoidon keinot. Seuraava käytettävissä oleva kirurginen vaihtoehto tälle potilaalle on takaosan amputaatio, joka on tuhoisa leikkaus tämän potilaan suorittamiseen eikä tarjoa elämänlaadun näkymiä tämän potilaan iässä. Myös aktiivisen MDR P. aeruginosan kanssa asuminen ilman hoitoa saadaan potilaalle suuri riski sepsikselle sekundaariseen kuolleisuuteen. Kirjallisuuden tarkistamisen jälkeen sellaisille vakaville infektioille, jotka ovat kokeilleet kaikkia hoitovaihtoehtoja eivätkä ole hallitsemassa kyseistä infektiota, antibakteerisen resistenssin johtamisryhmän (ARLG) työryhmä on todennut, että faagiterapia on yleensä turvallista antaa haitallisilla tapahtumilla harvoin ilmoitettu.