Bacteriofaag klinische studie voor periprosthetische gewrichtsinfectie van multiresistente pseudomonas aeruginosa

Totale gewrichtsvervanging (TJR) heeft een revolutie teweeggebracht in de zorg voor patiënten die lijden aan het uitschakelen van gewrichtspijn. Helaas blijft periprosthetische gewrichtsinfectie (PJI) een verwoestende complicatie en de belangrijkste oorzaak van falen na TJR. Terwijl de huidige kosten in Canada per heup of knie TJR gemiddeld $ 7k CAD zijn, zijn de kosten voor de behandeling van een PJI -complicatie na een heup of knie TJR vijf keer dat bedrag. Bovendien tonen gegevens die worden verzameld door nationale en internationale gezamenlijke vervangingsregisters aan dat de gezondheid en economische last van PJI een toenemende crisis is vanwege de exponentiële toename van de vraag naar TJR. De huidige standaardbehandeling voor PJI vereist meerdere chirurgische herzieningen van de geïnfecteerde prothese in combinatie met een langdurig verloop van systemische antibioticatherapie. Deze standaard behandelingsbenadering heeft een faalpercentage van 20-30%. Helaas wordt dit behandelingsfalen vaak geassocieerd met hoge percentages van psychologische nood, amputaties van ledematen en overlijden. Procedure voor debridement antibioticum en implantaatbehoud (DAIR) is een van de chirurgische opties die routinematig wordt gebruikt om PJI te beheren, vanwege het lagere risico op morbiditeit en chirurgische kosten. Zuivel wordt vaak gebruikt voor patiënten die een acute PJI presenteren of die geen complexe implantaatherziening kunnen verdragen. Het totale slagingspercentage voor Dair bevindt zich echter aan de onderkant van het spectrum, variërend tussen 60-70%. Dairfouten worden vaak toegeschreven aan de resterende infectie en de biofilmlast achtergelaten op het vastgehouden implantaatoppervlak, dat niet effectief kan worden gericht op post-operatieve systemische antibiotica. Daarom is onderzoek aan de gang om niet-chirurgische multiresistentieweerstand (MDR) -behandelingsadjuncten te identificeren die de therapeutische effecten van antibiotica in PJI-zorg kunnen synergiseren. Talrijke preklinische bot- en gewrichtsinfectiemodellen hebben dergelijke therapeutische voordelen duidelijk aangetoond met behulp van bacteriofagen (fagen). Fagen hebben het vermogen om bacteriecellen te richten en biofilm af te breken die het op het implantaatoppervlak vormt. Elke bacteriestam heeft de neiging om een ​​bepaald faag te hebben waarvoor het vatbaar is. Vanwege deze faagspecificiteit en het feit dat bacteriën nog steeds weerstand kunnen ontwikkelen tegen een enkele faag, is het concept van het gebruik van een faagcocktail (mengsel van 2 of meer faagkandidaten) de voorkeursbehandelingsbenadering geweest voor het toepassen van faagtherapie. Het gebruik van een faagcocktail biedt een breder spectrum van stamdekking en maakt het ook moeilijker voor de bacteriën om resistentie te ontwikkelen. In het afgelopen decennium is er een toename van internationale belangstelling en moeite om het antimicrobiële therapeutische potentieel van fagen te vertalen naar deze uitdagende groep patiënten die lijden aan bot- en gewrichtsinfecties. Gepubliceerde literatuur heeft de faagtherapie als veilig beschouwd voor directe toediening op de infectieplaats met minimale bijwerkingen op voorwaarde dat de beheerde faagvoorbereiding voldoet aan Good Manufacturing Practice (GMP).

In 2023 publiceerden Suh et al een uitgebreide beoordeling met een samenvatting van alle PJI -klinische gevallen die met faag zijn behandeld die van 2010 (1 januari) (1 januari) (31 maart) in het Engels zijn gepubliceerd via PubMed. Slechts 5 van de 21 patiënten ontwikkelden milde bijwerkingen in de vorm van koorts en tijdelijke transaminitis. Gezien de heterogeniteit van klinische aandoeningen, behandeling en follow-upprotocollen, rapporteerden 19 van de 21 met faag behandelde gevallen geen tekenen van aanhoudende klinische infectie. Tien van de 19 succesvolle gevallen waren bij patiënten die een chirurgische procedure ontvingen. Sommige patiënten konden echter niet naar een operatie gaan (2 gevallen). Beide behandelde gevallen met de fagen rapporteerden geen bijwerkingen en geen tekenen van aanhoudende klinische infectie. Een groot aantal gepubliceerde casusreeksen heeft ook aanbevolen om het gebruik van faag met antibiotica te combineren om synergetisch antibacterieel effect te bereiken en mogelijke resistentieontwikkeling te overwinnen.

Ondanks deze veelbelovende klinische resultaten, blijven er nog steeds significante hiaten in kennis die de klinische toepassing van een nieuw behandelingsparadigma voor PJI belemmert dat faagtherapie omvat. Sommige van deze kennislacunes draaien om selectie van de patiënt, fageformulering, behandelingsprotocollen, leveringsmethoden en monitoringresultaten. Zoals voorgesteld door Ferry et al., Is een van de belangrijke stappen om barrières voor de klinische implementatie van faagtherapie te overwinnen, het ontwerpen van klinische onderzoeken met meer gerichte klinische indicaties om de heterogeniteit van de patiënt en de klinische variabiliteit te minimaliseren.

Ondanks de overvloed aan gerenommeerde Canadese expertise in de faagbiologie, blijft Canada aanzienlijk achter in de arena van klinische proeven van faag. We willen de haalbaarheid van een klinische studie van de faagtherapie beoordelen door de enkele patiëntstudie voor onze patiënt te doorlopen die alle mogelijke wegen van chirurgische en medische behandeling heeft uitgeput. De volgende beschikbare chirurgische optie voor deze patiënt is een achterste amputatie die een verwoestende chirurgie zal zijn voor deze patiënt om te ondergaan en geen kwaliteit van leven op de leeftijd van deze patiënt biedt. Leven met actieve MDR P. aeruginosa zonder behandeling brengt de patiënt ook een hoog risico op sterfte secundair aan sepsis. Na het beoordelen van de literatuur, voor dergelijke ernstige infecties die alle behandelingsopties hebben geprobeerd en die infectie niet hebben gecontroleerd, heeft de Antibacterial Resistance Leadership Group (ARLG) taskforce vastgesteld dat faagtherapie over het algemeen veilig is om te beheren met bijwerkingen die zelden worden gerapporteerd.