Klinisk forsøg på bakteriofag til periprosthetisk ledinfektion af multidrugresistent pseudomonas aeruginosa

Total fælles udskiftning (TJR) har revolutioneret pleje, der er tilvejebragt for patienter, der lider af deaktivering af ledssmerter. Desværre forbliver periprosthetisk ledinfektion (PJI) en ødelæggende komplikation og den førende årsag til fiasko efter TJR. Mens de nuværende omkostninger i Canada pr. Hofte eller knæ TJR gennemsnitligt $ 7K CAD, er omkostningerne til behandling af en PJI -komplikation efter en hofte eller knæ TJR fem gange det beløb. Derudover viser data indsamlet af nationale og internationale fællesudskiftningsregistre, at PJI's sundhed og økonomiske byrde er en stigende krise på grund af den eksponentielle stigning i efterspørgslen efter TJR. Aktuel standardbehandling for PJI kræver flere kirurgiske revisioner af den inficerede protese i kombination med et langvarigt forløb af systemisk antibiotikabehandling. Denne standardbehandlingsmetode har en svigtfrekvens på 20-30%. Desværre er denne behandlingssvigt ofte forbundet med høje frekvenser af psykologisk nød, amputationer af lemmer og død. Debridement antibiotikum og implantatretention (MAIR) -proceduren er en af ​​de kirurgiske muligheder, der rutinemæssigt bruges til at styre PJI på grund af dens lavere risiko for sygelighed og kirurgiske omkostninger. Dair bruges ofte til patienter, der har en akut PJI, eller som ikke kan tolerere en kompleks implantatrevision. Imidlertid er den samlede succesrate for Dair på den nedre ende af spektret, der spænder mellem 60-70%. Dair-fejl tilskrives ofte den resterende infektion og biofilmbyrde, der efterlades på den tilbageholdte implantatoverflade, som ikke kan målrettes effektivt med postoperativ systemisk antibiotika. Derfor har forskning pågået at identificere ikke-kirurgisk multidrugresistens (MDR) behandlingsadgang, der kan synergisere de terapeutiske virkninger af antibiotika i PJI-pleje. Talrige prækliniske knogler og ledinfektionsmodeller har tydeligt vist sådanne terapeutiske fordele ved hjælp af bakteriofager (fager). Fager har evnen til at målrette bakterieceller og nedbrydningsbiofilm, som den danner på implantatoverfladen. Hver bakteriestamme har en tendens til at have en bestemt fag, som den er modtagelig for. På grund af denne fagspecificitet og det faktum, at bakterier stadig kan udvikle modstand mod en enkelt fag, har begrebet brug af en fagcocktail (blanding af 2 eller flere fagkandidater) været den foretrukne behandlingsmetode til anvendelse af fagterapi. Brug af en fagcocktail giver et bredere spektrum af belastningsdækning og gør det også sværere for bakterierne at udvikle modstand. I løbet af det sidste årti har der været en stigning i international interesse og kræfter på at oversætte det antimikrobielle terapeutiske potentiale for fager mod denne udfordrende gruppe af patienter, der lider af knogler og ledinfektioner. Offentliggjort litteratur har betragtet fagterapi som sikker til direkte administration på infektionsstedet med minimale bivirkninger, forudsat at fagforberedelsen administreret møder god produktionspraksis (GMP).

I 2023 offentliggjorde Suh et al en omfattende gennemgang, der opsummerede alle PJI -kliniske tilfælde behandlet med fag, der er blevet offentliggjort på engelsk via PubMed fra 2010 (1. januar) til 2023 (31. marts). Kun 5 ud af 21 patienter udviklede milde bivirkninger i form af feber og forbigående transaminitis. I betragtning af heterogeniteten af ​​kliniske tilstande, behandling og opfølgningsprotokoller rapporterede 19 ud af 21 fagbehandlede tilfælde ingen tegn på vedvarende klinisk infektion. Ti ud af de 19 succesrige tilfælde var hos patienter, der modtog en kirurgisk procedure. Nogle patienter kunne imidlertid ikke gå til operation (2 tilfælde). Begge disse fager behandlede tilfælde rapporterede ingen bivirkninger og ingen tegn på vedvarende klinisk infektion. Et stort antal offentliggjorte caseserier har også anbefalet at kombinere brugen af ​​fag med antibiotika for at opnå synergistisk antibakteriel virkning og overvinde mulig modstandsudvikling.

På trods af disse lovende kliniske resultater er der fortsat betydelige huller i viden, der hindrer den kliniske anvendelse af et nyt behandlingsparadigme for PJI, der inkorporerer fagterapi. Nogle af disse videnhuller drejer sig om patientudvælgelse, fagformulering, behandlingsprotokoller, leveringsmetoder og overvågning af resultater. Som foreslået af Ferry et al. Er et af de vigtige trin til at overvinde barrierer for den kliniske implementering af fagterapi at designe kliniske forsøg med mere fokuserede kliniske indikationer for at minimere patientens heterogenitet og klinisk variation.

På trods af overflod af anerkendt canadisk ekspertise inden for fagbiologi hænger Canada markant på arenaen for kliniske fagforsøg. Vi sigter mod at vurdere gennemførligheden af ​​et klinisk fagterapi ved at gennemgå den enkelte patientundersøgelse for vores patient, der har opbrugt alle mulige muligheder for kirurgisk og medicinsk behandling. Den næste tilgængelige kirurgiske mulighed for denne patient er en amputation af bagkvarteret, som vil være en ødelæggende operation for denne patient at gennemgå og giver ingen livskvalitetsudsigter i denne patients alder. At leve med aktiv MDR P. aeruginosa uden behandling sætter patienten også i høj risiko for dødelighed sekundært for sepsis. Efter at have gennemgået litteraturen, for så alvorlige infektioner, der har prøvet alle behandlingsmuligheder og har undladt at kontrollere denne infektion, har den antibakterielle modstandsledelsesgruppe (ARLG) taskforce bestemt, at fagterapi generelt er sikkert at administrere med bivirkninger, der sjældent er rapporteret.