Bakteriofagowe badanie kliniczne dla okołoproztetycznej infekcji stawów wieloletnich odpornych na wielolek Pseudomonas aeruginosa

Całkowita wymiana stawu (TJR) zrewolucjonizowała opiekę, przewidując pacjentów cierpiących na ból stawów. Niestety infekcja stawu peryproztetycznego (PJI) pozostaje niszczycielskim powikłaniem i główną przyczyną awarii po TJR. Podczas gdy obecny koszt w Kanadzie na biodro lub kolano TJR wynosi średnio 7 000 USD CAD, koszt leczenia komplikacji PJI po biodrze lub kolana TJR wynosi pięciokrotnie taką kwotę. Ponadto dane zebrane przez krajowe i międzynarodowe wspólne rejestry zastępcze pokazują, że zdrowie i obciążenie gospodarcze PJI są kryzysem rosnącym z powodu wykładniczego wzrostu popytu na TJR. Obecne standardowe leczenie PJI wymaga wielu chirurgicznych zmian zakażonej protezy w połączeniu z przedłużonym przebiegiem ogólnoustrojowego antybiotykoterapii. To standardowe podejście do leczenia ma wskaźnik awarii 20-30%. Niestety, ta niewydolność leczenia jest często związana z wysokim wskaźnikiem stresu psychicznego, amputacjami kończyn i śmierci. Procedura oczyszczania antybiotyków i implantu (mleczarnia) jest jedną z opcji chirurgicznych, która jest rutynowo stosowana do zarządzania PJI, ze względu na niższe ryzyko zachorowalności i kosztów chirurgicznych. Dair jest często stosowany u pacjentów z ostrym PJI lub którzy nie mogą tolerować złożonej rewizji implantu. Jednak ogólny wskaźnik sukcesu dla mleczarstwa znajduje się na dolnym końcu spektrum, od 60 do 70%. Niepowodzenia mleczne są często przypisywane resztkowej infekcji i obciążeniu biofilmowym pozostawionym na zatrzymanej powierzchni implantu, której nie można skutecznie celować w pooperacyjne antybiotyki ogólnoustrojowe. Dlatego trwają badania w celu zidentyfikowania niechirurgicznych dodatków do leczenia oporności wielolekowej (MDR), które mogą synergizować działanie terapeutyczne antybiotyków w opiece PJI. Liczne przedkliniczne modele zakażeń kości i stawów wyraźnie wykazały takie korzyści terapeutyczne przy użyciu bakteriofagów (fagów). Fagi mają zdolność celowania w komórki bakteryjne i rozkładania biofilmu, które tworzy na powierzchni implantu. Każdy odkształcenie bakteryjne ma tendencję do konkretnego faga, na który jest podatny. Ze względu na tę specyficzność faga i fakt, że bakterie mogą nadal rozwinąć odporność na pojedynczy fag, koncepcja stosowania koktajlu fagowego (mieszanka 2 lub więcej kandydatów na fagę) była preferowanym podejściem do leczenia terapii faga. Korzystanie z koktajlu fagowego zapewnia szersze spektrum pokrycia odkształcenia, a także utrudnia bakterie rozwój odporności. W ciągu ostatniej dekady nastąpił wzrost międzynarodowego zainteresowania i wysiłków w celu przetłumaczenia potencjału terapeutycznego przeciwdrobnoustrojowego fagów w tej trudnej grupie pacjentów cierpiących na zakażenia kości i stawów. Opublikowana literatura uznała terapię faga za bezpieczne do bezpośredniego podawania w miejscu infekcji z minimalnymi zdarzeniami niepożądanymi, pod warunkiem, że podawane przygotowanie faga spełnia dobrą praktykę produkcyjną (GMP).

W 2023 r. Suh i in. Opublikowali kompleksowy przegląd podsumowujący wszystkie przypadki kliniczne PJI leczonych fagami, które zostały opublikowane w języku angielskim przez PubMed od 2010 r. (1 stycznia) do 2023 r. (31 marca). Tylko 5 na 21 pacjentów rozwinęło łagodne zdarzenia niepożądane w postaci gorączki i przejściowego zapalenia transaminowego. Biorąc pod uwagę heterogeniczność chorób klinicznych, protokołów leczenia i obserwacji, 19 z 21 przypadków leczonych fagami nie zgłosiło żadnych objawów trwałej zakażenia klinicznego. Dziesięć z 19 udanych przypadków odbyło się u pacjentów, którzy otrzymali zabieg chirurgiczny. Jednak niektórzy pacjenci nie mogli przejść na operację (2 przypadki). Oba te fagi leczone przypadki nie zgłosiły zdarzeń niepożądanych i żadnych oznak trwałej zakażenia klinicznego. Duża liczba opublikowanych serii przypadków zaleciła również połączenie stosowania faga z antybiotykami w celu osiągnięcia synergistycznego działania przeciwbakteryjnego i przezwyciężenia możliwego rozwoju oporności.

Pomimo tych obiecujących wyników klinicznych nadal istnieją znaczące luki w wiedzy, która utrudnia kliniczne zastosowanie nowego paradygmatu leczenia PJI, który obejmuje terapię faga. Niektóre z tych luk wiedzy obracają się wokół selekcji pacjentów, formułowania faga, protokołów leczenia, metod dostarczania i wyników monitorowania. Jak zaproponowali Ferry i in., Jednym z ważnych kroków w celu przezwyciężenia barier w klinicznym wdrażaniu terapii faga jest projektowanie badań klinicznych o bardziej ukierunkowanych wskazaniach klinicznych w celu zminimalizowania heterogeniczności pacjentów i zmienności klinicznej.

Pomimo obfitości znanej kanadyjskiej wiedzy specjalistycznej w dziedzinie biologii faga, Kanada jest znacznie opóźniona na arenie badań klinicznych FAGE. Naszym celem jest ocena wykonalności badania klinicznego terapii faga, przechodząc jednocześnie badanie pojedynczego pacjenta dla naszego pacjenta, które wyczerpało wszystkie możliwe możliwości leczenia chirurgicznego i medycznego. Kolejną dostępną opcją chirurgiczną dla tego pacjenta jest amputacja tylna, która będzie niszczycielską operacją dla tego pacjenta i nie zapewni perspektyw jakości życia w wieku tego pacjenta. Również życie z aktywnym MDR P. aeruginosa bez leczenia stawia pacjenta na wysokim ryzyku śmiertelności wtórnej do posocznicy. Po przejrzeniu literatury, w przypadku takich poważnych infekcji, które wypróbowały wszystkie opcje leczenia i nie kontrolowały tej infekcji, grupa zadań przeciwbakteryjna grupy przywódczej oporności (ARLG) ustaliła, że ​​terapia faga jest zasadniczo bezpieczna do podawania zdarzeń niepożądanych rzadko zgłaszanych.