Bakteriofag klinisk studie for periprostetisk leddinfeksjon av multidrugs resistente pseudomonas aeruginosa

Total leddserstatning (TJR) har revolusjonert omsorg gitt for pasienter som lider av deaktivering av leddsmerter. Dessverre er periprostetisk leddinfeksjon (PJI) fortsatt en ødeleggende komplikasjon og den ledende årsaken til svikt etter TJR. Mens dagens kostnad i Canada per hofte eller kne TJR gjennomsnittet $ 7K CAD, er kostnadene for å behandle en PJI -komplikasjon etter en hofte eller kne TJR fem ganger så mye. I tillegg viser data samlet inn av nasjonale og internasjonale felles erstatningsregistre at helse og økonomiske belastning av PJI er en monterende krise på grunn av den eksponentielle økningen i etterspørselen etter TJR. Nåværende standardbehandling for PJI krever flere kirurgiske revisjoner av den infiserte protesen i kombinasjon med et langvarig forløp av systemisk antibiotikabehandling. Denne standardbehandlingstilnærmingen har en sviktfrekvens på 20-30%. Dessverre er denne behandlingssvikt ofte assosiert med høye frekvenser av psykologisk lidelse, amputasjoner og død i lemmer. Debidement antibiotika og implantatretensjon (DAIR) prosedyre er et av de kirurgiske alternativene som rutinemessig brukes til å håndtere PJI, på grunn av den lavere risikoen for sykelighet og kirurgiske kostnader. Dair brukes ofte til pasienter som har en akutt PJI eller som ikke tåler en kompleks implantatrevisjon. Imidlertid er den samlede suksessraten for Dair i den nedre enden av spekteret, mellom 60-70%. DAIR-feil tilskrives ofte den gjenværende infeksjonen og biofilmbyrden som er igjen på den beholdte implantatoverflaten, som ikke kan målrettes effektivt med postoperativ systemisk antibiotika. Derfor har det pågått forskning for å identifisere ikke-kirurgiske multidrugsresistens (MDR) behandlingstilskudd som kan synergisere de terapeutiske effektene av antibiotika i PJI-omsorg. Tallrike prekliniske bein- og leddinfeksjonsmodeller har tydelig vist slike terapeutiske fordeler ved bruk av bakteriofager (fager). Fager har evnen til å målrette bakterieceller og nedbrytningsbiofilm som den dannes på implantatoverflaten. Hver bakteriell belastning har en tendens til å ha en bestemt fag som den er utsatt for. På grunn av denne fagspesifisiteten og det faktum at bakterier fremdeles kan utvikle resistens mot en enkelt fag, har konseptet med å bruke en fagcocktail (blanding av 2 eller flere fagkandidater) vært den foretrukne behandlingsmetoden for å anvende fagbehandling. Å bruke en fagcocktail gir et bredere spekter av belastningsdekning og gjør det også vanskeligere for bakteriene å utvikle resistens. I løpet av det siste tiåret har det vært en økning i internasjonal interesse og innsats for å oversette det antimikrobielle terapeutiske potensialet til fager overfor denne utfordrende gruppen pasienter som lider av bein- og leddinfeksjoner. Publisert litteratur har vurdert fagterapi for å være trygg for direkte administrering på infeksjonsstedet med minimale bivirkninger forutsatt at fagforberedelsen som administreres møter god produksjonspraksis (GMP).

I 2023 publiserte Suh et al en omfattende gjennomgang som oppsummerte alle PJI -kliniske tilfeller behandlet med fag som er publisert på engelsk via PubMed fra 2010 (1. januar) til 2023 (31. mars). Bare 5 av 21 pasienter utviklet milde bivirkninger i form av feber og forbigående transaminitt. Tatt i betraktning heterogeniteten til kliniske tilstander, behandling og oppfølgingsprotokoller, rapporterte 19 av 21 fagbehandlede tilfeller ingen tegn til vedvarende klinisk infeksjon. Ti av de 19 vellykkede tilfellene var hos pasienter som fikk en kirurgisk prosedyre. Noen pasienter kunne imidlertid ikke gå på operasjon (2 tilfeller). Begge disse fagene behandlede tilfeller rapporterte ingen bivirkninger og ingen tegn til vedvarende klinisk infeksjon. Et stort antall publiserte case -serier har også anbefalt å kombinere bruk av fag med antibiotika for å oppnå synergistisk antibakteriell effekt og overvinne mulig resistensutvikling.

Til tross for disse lovende kliniske resultatene, fortsetter det å være betydelige gap i kunnskap som hindrer den kliniske anvendelsen av et nytt behandlingsparadigme for PJI som inkluderer fagbehandling. Noen av disse kunnskapshullene dreier seg om pasientvalg, fagformulering, behandlingsprotokoller, leveringsmetoder og overvåking av utfall. Som foreslått av Ferry et al., Utformes et av de viktige trinnene for å overvinne barrierer for klinisk implementering av fagbehandling med kliniske studier med mer fokuserte kliniske indikasjoner for å minimere pasientens heterogenitet og kliniske variabilitet.

Til tross for overflod av anerkjent kanadisk ekspertise innen fagbiologi, henger Canada betydelig på arenaen for kliniske fagforsøk. Vi tar sikte på å vurdere muligheten for en klinisk fagbehandling ved å gå gjennom den ene pasientstudien for pasienten vår som har uttømt alle mulige muligheter for kirurgisk og medisinsk behandling. Det neste tilgjengelige kirurgiske alternativet for denne pasienten er en amputasjon av bakkvarter som vil være en ødeleggende kirurgi for denne pasienten å gjennomgå og gir ingen livskvalitetsutsikter ved denne pasientens alder. Å leve med aktiv MDR P. aeruginosa uten behandling setter pasienten høy risiko for dødelighet sekundær til sepsis. Etter å ha gjennomgått litteraturen, for så alvorlige infeksjoner som har prøvd alle behandlingsalternativer og ikke har klart å kontrollere denne infeksjonen, har den antibakterielle resistensledergruppen (ARLG) taskforce bestemt at fagbehandling generelt er trygt å administrere med bivirkninger som sjelden er rapportert.