면역 내성 유도 (ITI)에서 상이한 FVIII 용량 및 빈도를 혈우병 중에서 억제제가있는 소년들 사이에서 진행한다 (시작 연구)

1. 연구 목적 및 중요성 응고 계수 VIII (FVIII)는 복잡한 다중 도메인 당 단백질이며 지혈 시스템에 고유 한 경로에서 중요한 보조 인자입니다. 혈우병 A (HA)는 응고 단백질 FVIII를 암호화하는 F8 유전자의 결함으로 인한 기능적 FVIII의 결핍으로 특징 지어지는 X- 연결된 출혈 장애이다. 수컷에서 HA의 유병률은 약 1/5000입니다. HA 환자의 약 40%가 심각합니다 (FVIII 활성 <0.01 IU/ml). 응고 장애로 인해, 이들 환자는 자발적인 출혈을 경험하거나 외상성 부상 후에 지혈을 달성하는 데 어려움이있을 수 있으며 어린 시절부터 재발 된 출혈 에피소드로 고통 받고, 특히 무릎, 팔꿈치 및 발목에서 관절 장애로 이어집니다. 소수의 경우 심각한 두개 내 출혈이 발생할 수 있으며, 이는 치명적일 수 있습니다 [1]. 현재, 가장 면역 원성 치료 단백질 중 하나 인 외인성 FVIII 농축 물의 예방 적 정맥 주입은 중증 HA의 금 표준 요법이다 [2]. 따라서, 치료 성 외생 FVIII의 주입 후, 환자는 FVIII 항원에 대한 면역계의 적응성 면역 반응으로 인해 FVIII에 대한 중화 항체로 정의 된 억제제가 발생할 것이다. 중화 항체는 개인의 25-40%에서 발생하고 70%는 심각한 위험을 가진 높은 지정 억제제 [3, 4]로 발생하며, 이는 외인성 FVIII의 빠른 제거 및 불 활성화로 이어져서 대체 요법의 실패를 초래합니다. 따라서, 환자는 지혈에 어려움을 겪고, 치료 비용을 크게 증가시키고 [5, 6], 삶의 질이 감소하며, 합병증의 이환율과 사망률을 크게 증가시킬 수있다 [7, 8]. 이중 특이 적 항체 (Emicizumab)와 같은 비 팩터 약물은 FVIII 억제제에 의해 방해되지 않으며 억제제의 존재 하에서도 출혈을 효과적으로 예방할 수 있지만, FVIII은 심각한 외상 출혈의 치료를위한 최적의 지혈 약물 또는 수술 동안지지 요법으로 남아 있습니다. 우회 제제의 효능은 불확실하며, RFVIIA는 짧은 반감기와 높은 비용을 포함하며, APCC와 Emercizumab의 조합은 혈전 미세 혈관 병증의 위험이있다 [9]. HA 환자는 평생 동안 심각한 출혈 및 외과 적 사건을 경험할 수 있기 때문에 억제제의 생성은 혈우병 치료에서 주요 장벽이며 가장 다루기 어려운 문제로 남아 있습니다. 억제제 환자가 ITI 시험을 겪어야한다는 합의가 있었다 [10]. 억제제는 전형적으로 FVIII 대체 요법의 첫 50 개 노출 일 (11), 특히 첫 20 개의 노출 일 [12], 그리고 대부분 유아기 및 유년기에서 FVIII 대체 요법 후 6 개월 내지 2 년 이내에 발생합니다. 따라서, 억제제 형성의 예방 및 억제제의 제거는 소아 혈우병의 포괄적 인 관리에서 중요한 문제이다. 억제제 클리어런스 요법의 기본 프로세스에 대한 철저한 이해는 억제제의 효과적인 예방 및 관리를위한 필수적인 기초가된다.
2. 억제제-양성 혈우병 환자에서 생성 된 FVIII에 대한 중국 및 국제 연구 항체의 개요는 외인성 응고 인자 제에 빠르게 결합하여 제거 또는 불 활성화 될 수있다. FVIII 단백질은 비공유 결합을 통한 중쇄 (A1-A1-A2-A2-B 도메인) 및 경쇄 (A3-A3-C1-C2 도메인)로 구성된 2332 개의 아미노산으로 구성됩니다. 말초 혈액 순환에 비활성 형태로 존재하며, 프로테아제에 의해 가수 분해 및 절단되어 A2, A3 및 C1 도메인 및 기능성 부위를 노출시킨다. 활성화 된 인자 IX (FIX)와 복합체의 형성을 활성화하여 활성화 된 형태의 FVIII (FVIII)를 생성한다. FVIIIA의 경쇄 C1 및 C2 도메인은 혈소판 및/또는 폰 빌레 브란트 인자 (VWF)의 음으로 하전 된 인지질에 결합하여 지혈 기능을위한 조건을 생성한다 [13]. 큰 분자 구조로 인해, 불안정한 형태 및 FVIII의 수많은 잠재적 항원 에피토프로 인해, 혈우병 환자의 면역계에 의해 수득 된 항체는 가변적이다. 현재의 연구에 따르면 FVIII의 응고 기능을 방해하는 억제제는 폴리 클로 날이며 중쇄의 A2 도메인 및 광 사슬의 A3, C1 및 C2 도메인을 포함하여 FVIII의 상이한 도메인을 표적으로 할 수 있음을 확인했다 [14]. 억제제에 의해 표적화 된 FVIII 에피토프는 동일한 환자의 환자와 상이한 시점에서도 다를 수있다 [15]. 이전의 연구자들은 ELISA에 의한 항 -HA 억제제 환자의 혈장에서 FVIII 항체의 IgG 아형을 검출했으며, FVIII에 대한 항체 반응은 아형에 관계없이 발견되었다. 그 중에서, IgG4와 IgG1은 가장 풍부한 두드러진 하위 유형이었다. IgG1은 대부분 일시적, 비 중화 및 낮은 지막 억제제였으며, IgG4는 대부분 지속적으로 고친 화성이 높은 지정 억제제였다 [16]. 따라서, FVIII 항체는 개념적으로 IgG에 의해 지배되며, IgG4는 높은 지정 억제제와 관련이있다. 억제제 생산 공정 동안 ELISA에 의한 FVIII와의 각각의 IG 서브 타입의 결합을 감지하는 연구가 있으며, 소량의 일시적 IgM 및 IGA는 일시적 및 낮은 조정기와 관련된 FVIII에 대한 특정 결합 능력을 갖는 것으로 알려져있다. 억제제의 종 방향 추적은 지속적인 억제제 환자에서 IgG1 항체가 처음 발견 된 후 IgG3의 출현 및 가장 높은 압도 IgG4 항체가 뒤 따른다는 것을 발견 하였다. 따라서, IgG1 항체는 비 중화 또는 일시적 FVIII 억제제와 관련이 있고, 중화 능력을 갖는지 여부는 FVIII의 결합 에피토프와 관련이있는 것으로 여겨진다. IgG1 항체에 기초한 IgG3 항체의 출현은 억제제에 대한 고친 화성 및 지속적인 IgG4 항체와 관련이있다 [18]. 억제제 클리어런스에서 상이한 IgG 하위 유형의 역할은 여전히 ​​조사되어야한다.

FVIII의 빈번한 정맥 주사에 ​​의한 면역 내성 유도 (ITI)는 억제제를 제거하고 외인성 FVIII의 지혈 효과를 회복시키는 유일한 입증 된 전략이다 [12]. 현재, ITI 요법은 주로 3 가지 투여 유형을 포함한다 : 고용량 (FVIII 200 IU/kg/QD), 중간 용량 (FVIII 100 IU/kg/QD) 및 저용량 (FVIII 50IU/kg/TIW-QOD) [19]. ITI의 전체 성공률은 41%에서 91% 사이입니다 [20-23]. 불 활성화에 대한 1 차 요법 또는 극도의 높은 지정 억제제가있는 경우, 보조 면역 억제제 요법은 성공 가능성을 증가시킬 수 있습니다. 면역 억제제에는 항 -CD20 모노클로 날 항체 (리툭시 맙), 스테로이드, 라파 마이신 및 미코 페놀 레이트 모 페틸이 포함됩니다. 그 중에서, B 림프구 (B Pre-B 세포에서 성숙 B 세포까지)를 고갈시키는 리툭시 맙은 가이드 라인시 바람직한 선택으로 권장된다. [24] 구조 ITI와 함께 Rituximab은 억제제 근절 속도가 60%-70%를 보여줍니다. [25-27] 우리 센터는 이전에 HA (ITI 개시 전 ≥5 BU)의 높은 지정 억제제를 근절하기 위해 리툭시 맙과 결합 된 저용량 ITI의 처리 전략을 제안했다. 어린이의 35.7%가 저용량 ITI 요법을 받았으며 ITI에 대한 반응이 좋지 않은 어린이의 64.3%가 리툭시 맙 (ITI-IS 요법)과의 병용 요법을 받았다는 것을 보여 주었다. 단일 저용량 ITI 환자의 성공률은 95%였으며, ITI-IS 요법을받는 환자의 경우 리툭시 맙의 한주기 후 성공률은 52.6%였다. 따라서, 저용량 ITI의 전체 성공률은 우리 사이트의 리툭시 맙 처리 라운드와 결합 된 67.9%였다 [28]. 추적 관찰 및 2 차 요법, 특히 다중주기의 리툭시 맙의 발달로, 우리는 Rituximab 치료의 두 번째주기 후 ITI 성공률이 67.1%로 증가하고 3주기 (미공개 데이터) 후 69.7%로 증가한 것으로 나타났습니다. 우리의 이전 보고서와 결합하여, 리툭시 맙과 결합 된 저용량 ITI를 통한 하이 테이터 억제제 제거의 전반적인 성공률은 80%로 증가 할 수있다.

ITI 치료에서 FVIII 용량 및 빈도의 탐색을 위해, ITI 레지스트리에 의해 시작된 국제 다기관, 무작위 화, 전향 적 및 통제 된 연구는 "유리한 예후"에서 고용량 (FVIII 200 IU/kg.qd) 및 저용량 (FVIII 50 IU/kg.tiW) 레지 멘의 효능 및 안전성을 비교했다. 3 년 추적 관찰 기간 동안, 고용량 및 저용량 코호트의 성공률은 약 70%였다. 고용량 그룹은 억제제의 더 빠른 제거 및 정상적인 FVIII 약동학의 회복을 나타내는 반면, 저용량 그룹은 대략 3 배 더 높은 출혈 에피소드를 가졌다. 따라서 증거 기반 ITI 데이터는 고용량 ITI를 선호합니다. 우리의 중심에서는 면역 억제제와 결합 된 중간 용량뿐만 아니라 중간 용량 ITI가 투여된다.

그러나, 고, 중간 및 저용량의 가용성에도 불구하고, FVIII를 이용한 ITI 처리는 연속적이어야한다. FVIII 용량의 범위와 효능 사이의 관계는 억제제 박멸의 어려움의 계층화와 관련하여 불분명하다. ITI의 임상 결과는 연령 [29], 억제제 진단에서 ITI 로의 시간 [22, 30, 31], F8 유전자형 [32] 및 억제제 역가 [33-35]를 포함한 다양한 요인에 의해 영향을받습니다. 그럼에도 불구하고, ITI의 결과 예측은 여전히 ​​복잡한 도전으로 남아 있으며, ITI 치료는 여전히 부정확합니다. 면역 유전자 다형성의 상당한 노력 [36], HLA 유형, 억제제 생산의 위험에서 F8 돌연변이의 정확한 타이핑 [37]이 탐구되었지만, ITI 치료에서의 역할은 여전히 ​​조사되고있다. 비 응고 인자를 사용한 예방은 출혈 에피소드를 크게 감소 시키지만, 지혈 능력은 "가벼운 혈우병"수준에서 FVIII에 비해 활동을 유지할 수 있으며 경쟁이 치열한 스포츠, 외상 또는 주요 수술의 요구를 충족시킬 수 없기 때문에 지혈 능력이 제한됩니다. 또한, 비 응고 인자의 사용은 기존의 억제제 테스트와 방해하여, 어려움 및 탐지 비용을 증가시켜 어린이들 사이에서 낮은 규정 준수 및 다른 추적 빈도를 초래하여 ITI 병용 요법을 받았으며, 이는 신속하고 효과적이며 안정적인 FVIII 면역 내성의 형성에 도움이되지 않아 FVIII Hearsatic Abparitive의 목표를 방지합니다. 따라서, 비 응고 인자 요법 하에서 ITI 치료에 대한 환자의 위험을 식별해야한다. 억제제 환자에 대한 개별화 된 요법으로 정확한 치료를 달성하기 위해 상이한 FVIII 투약 빈도 하에서 다른 위험 환자에 대한 ITI 결과의 정확한 예측 및 필요한 기간을위한 모델을 확립해야한다.

억제제가있는 소아의 약 20%는 리툭시 맙과 같은 면역 억제제와 결합 되어도 성공적으로 명확하게 억제 될 수 없다. 리툭시 맙은 주로 말초 혈액 B 세포 (> 90%)를 고갈시키기 때문에 기억 B 세포, 혈장 세포 및 T 세포에 영향을 미치지 않는다 [38]. 항 -CD38 인간 면역 글로불린 (IG) G1κ 모노클로 날 항체 인 Daratumumab은 다발성 골수종에서 우수한 치료 효능을 나타냈다 [39]. 항체 생성 혈장 세포의 세포 독성 및 아 pop 토 시스를 유발하는 독특한 능력으로 Daratumumab은 면역 ​​매개 질환의 치료에 광범위한 잠재력을 가지고있다 [40]. HA 억제제 중에서, Daratumumab과 FVIII 억제제의 빠른 제거가보고되었다 [41]. 매우 높은 역가 (> 200 BU 또는 심지어> 1000 BU)를 갖는 내화성 FVIII 억제제와 관련하여, Daratumumab의 효과, 안전성 및 장기 효능은 여전히 ​​추가 조사가 필요하다.

성공적인 ITI 후 억제제 재발의 위험이 있습니다. 코호트 연구 및 2013 년 레지스트리의 보고서에 따르면, 성공적인 ITI 치료 후 재발 위험은 0에서 12.5% ​​사이입니다 [42]. NAITR (North American Immune Formerance Registry)은 ITI의 재발률이 A15 년 후속 기간 동안 약 15%라고보고했다 [43]. Grifols ITI 연구에서, 재발률은 9.1 년의 후속 조치 동안 6.8%였다 [44]. I-ITI의 1 년 추적 관찰에서 재발률은 13%였다 [34]. 우리 센터의 이전 연구는 성공적인 ITI 후 11.4%의 재발률을 보여 주었고, FVIII 용량이 빠르게 감소하거나 예방이 불규칙하거나 중단 될 때 재발이 발생하여 ITI 용량 또는 불규칙한 예방이 급격히 감소함에 따라 재발 위험이 있음을 나타냅니다 [28]. 비 응고 인자 예방의 개발은 ITI 치료가 성공적인 어린이의 FVIII 예방 중단으로 이어졌습니다. 일부 어린이들은 억제제 재발이 있다고보고했다 (Capdevilla Haemoph 2021, Doshl Haemoph 2021, Hassan Haemoph 2021). 그러나, 성공적인 ITI 후 억제제 재발, FVIII- 특이 적 T 세포의 검출 및 B 세포의 검출에 관한 유리한 결과에 대한 잘 확립 된 예측 변수는 없다.

요약하면, HA를 가진 소아, 혈우병 A에 대한 현재 예방 치료는 억제제의 존재에 관계없이 유리한 결과를 얻을 수 있습니다. FVIII에 대한 내성을 유지하고 FVIII 주입을 통해 지혈을 달성하면 장기적인 이점이 있습니다. ITI 치료는 억제제를 근절하고 FVIII 면역 내성을 달성하는 유일한 경로이다. 현재 ITI 치료는 여전히 부정확합니다. 환자의 임상 특성을 통합함으로써, F8 돌연변이, 면역 유전자 다형성, HLA 유형, ITI 치료에 대한 환자 예후의 확인이 달성 될 수있다. 또한, ITI 결과의 정확한 예측을위한 모델을 확립하고 상이한 위험 수준의 환자에 대한 다른 FVIII 용량 빈도 하에서 성공적인 억제제 제거에 필요한 시간은 상당한 이론적이고 실용적인 이점이있다. 이 연구는 또한 불응 성 환자를위한 효과적인 치료 전략을 제공하기위한 내화성 FVIII 억제제의 박멸 방법을 탐구하고, 성공적인 ITI 후 재발의 조기 경고 지표를 탐색하며, 재발 위험이 높은 어린이들에게 예방 제안을 제공하고, 모든 어린이들이 효과적인 지혈 및 출혈 예방에 대한 장기적인 접근을 수행 할 수 있다는 목표를 제공 할 것입니다.