Avaliando diferentes doses e frequências de FVIII na indução de tolerância imunológica (ITI) com Aconselhamento entre Hemofilia A Boys With Inibitor (Estudo Iniciado)

1. O objetivo da pesquisa e o fator de coagulação VIII (FVIII) é uma glicoproteína multi-domínio complexa e um cofator crítico na via intrínseca ao sistema hemostático. A hemofilia A (HA) é um transtorno de sangramento ligado a X caracterizado por uma deficiência de FVIII funcional devido a defeitos na proteína de coagulação do gene F8 FVIII. A prevalência de HA nos homens é de aproximadamente 1/5000. Cerca de 40% dos pacientes com HA são graves (atividade de FVIII <0,01 UI/mL). Devido a distúrbios da coagulação, esses pacientes podem sofrer sangramento espontâneo ou ter dificuldade em alcançar a hemostasia após lesões traumáticas e sofrer de episódios de sangramento recorrentes desde a infância, levando a deficiências conjuntas, principalmente nos joelhos, cotovelos e tornozelos. Em um pequeno número de casos, pode ocorrer hemorragia intracraniana grave, que pode ser fatal [1]. Atualmente, a infusão intravenosa profilática de concentrados de FVIII exógenos, uma das proteínas terapêuticas mais imunogênicas, é a terapia padrão -ouro de HA grave [2]. Portanto, após a infusão de FVIII exógeno terapêutico, os pacientes desenvolverão inibidores, definidos como anticorpos neutralizantes contra FVIII, devido à resposta imune adaptativa do sistema imunológico aos antígenos FVIII. Os anticorpos neutralizantes ocorrem em 25-40% dos indivíduos, e 70% sendo inibidores de alto teatro com riscos graves [3, 4], o que leva à rápida folga e inativação do FVIII exógeno, consequentemente resultando na falha da terapia de reposição. Portanto, os pacientes podem sofrer dificuldades na hemostasia, aumentaram significativamente o custo do tratamento [5, 6], reduziu a qualidade de vida e aumentou drasticamente a morbimortalidade das complicações [7, 8]. Embora os medicamentos não-fatores, como anticorpos biespecíficos (emicizumab), não são interferidos pelos inibidores de FVIII e podem efetivamente impedir a hemorragia, mesmo na presença de inibidores, o FVIII continua sendo o medicamento hemostático ideal para tratamento de hemorragia traumática grave ou terapêutio solidário durante o teatro. A eficácia dos agentes de ignição permanece incerta, o RFVIIA envolve meia-vida curta e alto custo, e a combinação de APCC com emercizumab tem o risco de microangiopatia trombótica [9]. Como os pacientes com HA podem sofrer eventos de sangramento grave e cirúrgico ao longo de suas vidas, a geração de inibidores continua sendo uma grande barreira e o problema mais intratável no tratamento da hemofilia. Houve um consenso de que pacientes com inibidor devem passar por um estudo de ITI [10]. Os inibidores geralmente ocorrem nos primeiros 50 dias de exposição da terapia de reposição FVIII [11], particularmente nos 20 primeiros dias de exposição [12], e principalmente dentro de 6 meses a 2 anos após a terapia de reposição FVIII na infância e na infância. Portanto, a prevenção da formação de inibidores e a depuração dos inibidores são questões importantes no manejo abrangente da hemofilia pediátrica. Uma compreensão completa dos processos subjacentes às terapias de liberação de inibidores serve como base essencial para a prevenção e gerenciamento efetivos dos inibidores.
2. Visão geral dos anticorpos de pesquisa chinesa e internacional contra FVIII produzidos em pacientes com hemofilia inibidor-positivo pode se ligar rapidamente a agentes do fator de coagulação exógena e removê-los ou inativá-los. A proteína FVIII consiste em 2332 aminoácidos, compostos por uma cadeia pesada (domínio A1-A2-A2-A2-B) e uma cadeia leve (domínio A3-A3-C1-C2) através da ligação não covalente. Existe na circulação sanguínea periférica em uma forma inativa, hidrolisada e clivada pela protease para expor domínios A2, A3 e C1 e locais funcionais. Habilitando a formação de um complexo com fator IX ativado (correção), que subsequentemente gera a forma ativada de FVIII (FVIIIa). Os domínios C1 e C2 da cadeia leve se ligam a fosfolipídios negativamente carregados na superfície das plaquetas e/ou fator de von Willebrand (VWF), criando condições para a função hemostática [13]. Devido à grande estrutura molecular, conformação instável e numerosos epítopos antigênicos potenciais de FVIII, os anticorpos produzidos pelo sistema imunológico de pacientes com hemofilia são variáveis. Os estudos atuais confirmaram que os inibidores que interferem na função de coagulação do FVIII são policlonais e podem atingir diferentes domínios de FVIII, incluindo domínios A2 da cadeia pesada e domínios A3, C1 e C2 da cadeia leve [14]. O epítopo FVIII direcionado pelos inibidores pode variar entre diferentes pacientes e até em diferentes momentos no mesmo paciente [15]. Pesquisadores anteriores detectaram os subtipos de IgG dos anticorpos FVIII no plasma de pacientes com inibidores anti-HA por ELISA e descobriram que a resposta do anticorpo ao FVIII era independentemente dos subtipos. Entre eles, IgG4 e IgG1 foram os subtipos de destaque mais abundantes. A IgG1 era principalmente um inibidor transitório, não neutralizante e de baixo teitro, enquanto o IgG4 era principalmente um inibidor persistente de alta afinidade de alto teitro [16]. Portanto, os anticorpos FVIII são conceitualmente dominados pela IgG, com a IgG4 sendo associada a inibidores de alto-título. Também existem estudos para detectar a ligação de cada subtipo de Ig com FVIII por ELISA durante o processo de produção de inibidores, e sabe-se que uma pequena quantidade de IgM transitória e IgA têm certa capacidade de ligação ao FVIII, associada a inibidores de titers e de baixo titer, sugerindo que o IGM e o IGA também desempenham um papel em que o ROPEs [o ROPET em que o IGM e o IGM também é associado, o que é o que é o que o IGM, o IGM e o IGM e o RPII. O rastreamento longitudinal de inibidores descobriu que em pacientes com inibidores persistentes, os anticorpos IgG1 são detectados inicialmente, seguidos pelo aparecimento de IgG3 e depois pelos anticorpos IgG4 de maior afinidade. Portanto, acredita-se que os anticorpos IgG1 estejam associados a inibidores de FVIII não neutralizantes ou transitórios, e se a capacidade de neutralização é especulada para estar relacionada aos epítopos de ligação de FVIII. O aparecimento de anticorpos IgG3 com base nos anticorpos IgG1 está sempre associado a anticorpos IgG4 de alta afinidade e persistente contra inibidores [18]. O papel dos diferentes subtipos de IgG na depuração do inibidor ainda precisa ser investigado.

A indução de tolerância imunológica (ITI) por injeção intravenosa frequente de FVIII é a única estratégia comprovada para eliminar inibidores e restaurar o efeito hemostático do FVIII exógeno [12]. Atualmente, os regimes ITI incluem principalmente três tipos de dosagem: dose alta (FVIII 200 UI/kg/QD), dose média (FVIII 100 UI/kg/QD) e dose baixa (FVIII 50IU/kg/tiw-Qod) [19]. A taxa geral de sucesso da ITI varia de 41% a 91% [20-23]. Para aqueles inativos a terapia de primeira linha ou com inibidores extremos de alto teatro, a terapia imunossupressora adjuvante pode aumentar a probabilidade de sucesso. Os imunossupressores incluem anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximab), esteróides, rapamicina e micofenolato mofetil. Entre eles, o rituximabe que esgota linfócitos B (de células pré-B a células B maduras) é recomendado como escolha preferida sob diretrizes. [24] O rituximabe em combinação com o resgate ITI mostra uma taxa de erradicação de inibidores de 60%a 70%. [25-27] Nosso centro propôs anteriormente uma estratégia de tratamento de ITI em baixa dose combinada com o rituximabe para erradicar inibidores de alto teatro de HA (≥5 BU antes do início da ITI). Isso mostrou que 35,7% das crianças receberam o regime ITI em baixa dose e 64,3% daqueles que mostraram baixa resposta à ITI receberam terapia combinada com rituximabe (regime ITI-IS). A taxa de sucesso de pacientes com ITI em baixa dose foi de 95%, enquanto para aqueles que recebem o regime ITI-IS, a taxa de sucesso após um ciclo de rituximab foi de 52,6%. Portanto, a taxa de sucesso geral da ITI em dose baixa combinada com uma rodada de tratamento com rituximabe em nosso local foi de 67,9% [28]. Com o acompanhamento e o desenvolvimento da terapia de segunda linha, particularmente múltiplos ciclos de rituximabe, descobrimos que a taxa de sucesso da ITI foi aumentada para 67,1% após o segundo ciclo de tratamento com rituximabe e 69,7% após o terceiro ciclo (dados não publicados). Combinados com nossos relatórios anteriores, a taxa de sucesso geral da limpeza dos inibidores de alto teatro por ITI em baixa dose combinada com o rituximabe pode ser aumentada para 80%.

Para a exploração da dose e frequência de FVIII no tratamento de ITI, um estudo multicêntrico internacional, randomizado, prospectivo e controlado iniciado por um registro de ITI comparou a eficácia e a segurança de altas doses (FVIII 200 iU/kg.QD) e baixa dose (FVII 50 iu/kg.tiw). Durante o acompanhamento de três anos, a taxa de sucesso de altas doses e coortes de baixas doses foi de aproximadamente 70%. O grupo de altas doses exibiu uma depuração mais rápida do inibidor e a restauração da farmacocinética normal de FVIII, enquanto o grupo de baixas doses teve aproximadamente três vezes mais episódios de sangramento. Portanto, os dados da ITI baseados em evidências favorecem a ITI em doses altas. Em nosso centro, é administrada ITI em dose média, bem como doses médias combinadas com agentes imunossupressores.

No entanto, apesar da disponibilidade de doses altas, médias e baixas, o tratamento com ITI com FVIII deve ser contínuo. A relação entre a faixa de dose e eficácia de FVIII permanece incerta em relação à estratificação da dificuldade na erradicação do inibidor. Os resultados clínicos do ITI são influenciados por vários fatores, incluindo idade [29], tempo do diagnóstico de inibidores à ITI [22, 30, 31], genótipo F8 [32] e títulos de inibidores [33-35]. No entanto, a previsão de resultados da ITI continua sendo um desafio complexo, e o tratamento da ITI ainda é impreciso. Embora os esforços consideráveis ​​dos polimorfismos do gene imune [36], os tipos de HLA, a digitação precisa das mutações F8 [37] no risco de produção de inibidores tenha sido explorada, seu papel no tratamento da ITI ainda precisa ser investigado. Embora a profilaxia usando fatores de não coagulação reduz significativamente os episódios de sangramento, a capacidade hemostática é restrita, pois só pode manter a atividade em relação ao FVIII em um nível de "hemofilia leve" e não pode atender às demandas de esportes altamente competitivos, trauma ou cirurgia principal. Além disso, o uso de fatores de coagulação interfere no teste de inibidores convencionais, aumentando a dificuldade e o custo da detecção, resultando em baixa conformidade e diferentes frequências de acompanhamento entre as crianças receberam terapia de combinação de ITI, o que não é conducente à formação de restos de fviii e eficazes e efetivos e fviii imunças, prevenindo a conclusão da realização do objetivo da contagem do objetivo da contagem do objetivo da contagem do objetivo. Portanto, é mais necessário identificar o risco de pacientes para tratamento de ITI sob terapia fatorial não coagulação, estabelecendo um modelo para previsão precisa dos resultados da ITI e a duração necessária para diferentes pacientes de risco sob diferentes frequências de dosagem de FVIII, para obter tratamento preciso com regimes individualizados para pacientes inibidores.

Ainda existem cerca de 20% das crianças com inibidores não podem ser inibidores claros com sucesso, mesmo quando combinados com imunossupressores como o rituximabe. Como o rituximabe esgota principalmente células B do sangue periférico (> 90%), não tem efeito nas células B da memória, células plasmáticas e células T [38]. O daratumumab, um anticorpo monoclonal G1κ anti-CD38 (IG) G1κ, mostrou excelente eficácia terapêutica em mieloma múltiplo [39]. Com capacidade única de desencadear citotoxicidade e apoptose de células plasmáticas produtoras de anticorpos, o daratumumab tem potencial de amplo espectro no tratamento de doenças imunes-mediadas [40]. Entre os inibidores da HA, foi relatada rápida depuração dos inibidores de FVIII com daratumumab [41]. Em relação aos inibidores refratários do FVIII, com títulos excepcionalmente altos (> 200 BU ou até> 1000 BU), a eficácia, a segurança e a eficácia a longo prazo do daratumumab ainda requerem investigação adicional.

Existe um risco de recorrência do inibidor após o ITI bem -sucedido. De acordo com estudos e relatórios de coorte do registro em 2013, o risco de recaída após o bem -sucedido tratamento da ITI varia de 0 a 12,5% [42]. O Registro de Tolerância Imune da América do Norte (NAITR) relatou que a taxa de recorrência do ITI foi de aproximadamente 15% durante o período de acompanhamento de A15 anos [43]. No estudo GRIFOLS ITI, a taxa de recorrência foi de 6,8% durante um acompanhamento de 9,1 anos [44]. No seguimento de um ano de I-ITI, a taxa de recorrência foi de 13% [34]. Estudos anteriores em nosso centro mostraram uma taxa de recorrência de 11,4% após a ITI bem -sucedida, com a recorrência ocorrendo quando a dose de FVIII rapidamente reduziu ou a profilaxia foi irregular ou interrompida, indicando que existe um risco de recorrente com a dose ITI ou irregular diminuição rápida ou a profilaxação irregular [28]. O desenvolvimento da profilaxia do fator não coagulação levou à descontinuação da profilaxia de FVIII em crianças com tratamento bem-sucedido de ITI. Ele relatou que algumas crianças tiveram recaída de inibidores (Capdevilla Haemoph 2021, Doshl Haemoph 2021, Hassan Haemoph 2021). No entanto, não há preditores bem estabelecidos para resultados favoráveis ​​em relação à recorrência do inibidor após o ITI bem-sucedido, a detecção de células T específicas de FVIII e células B podem fornecer sugestões relevantes.

Em resumo, crianças com HA, tratamentos preventivos atuais para hemofilia A pacientes, independentemente da presença de inibidores, podem produzir resultados favoráveis. A sustentação da tolerância ao FVIII e a obtenção de hemostasia através da infusão de FVIII oferece benefícios a longo prazo. O tratamento com ITI é o único caminho para erradicar os inibidores e obter tolerância imunológica de FVIII. Atualmente, o tratamento da ITI permanece impreciso. Ao integrar as características clínicas dos pacientes, mutações F8, polimorfismos do gene imune, tipos de HLA, identificação do prognóstico do paciente para o tratamento com ITI pode ser alcançado. Além disso, o estabelecimento de modelos para a previsão precisa dos resultados da ITI e o tempo necessário para a depuração bem -sucedida do inibidor sob diferentes frequências de dose de FVIII para pacientes em diferentes níveis de risco é de benefícios teóricos e práticos significativos. Este estudo também explorará o método de erradicação dos inibidores refratários de FVIII para fornecer estratégias de tratamento eficazes para pacientes refratários, explorar os indicadores de alerta precoce de recaída após o ITI bem-sucedido e fornecer sugestões de profilaxia para crianças em alto risco de recaídas, para prever, finalmente, atingir o objetivo que todas as crianças podem ter acesso a termo a longo prazo.