Beoordeling van verschillende FVIII -doses en frequenties in immuuntolerantie -inductie (ITI) met advates onder hemofilie A jongens met remmer (initiëren studie)

1. Onderzoeksdoelstelling en significantie coagulatiefactor VIII (FVIII) is een complex multi-domein glycoproteïne en een kritische cofactor in de route die intrinsiek is aan het hemostatische systeem. Hemofilie A (HA) is een X-gekoppelde bloedingsstoornis die wordt gekenmerkt door een tekort aan functionele FVIII als gevolg van defecten in het F8-gen dat codeert voor coagulatie-eiwit FVIII. De prevalentie van HA bij mannen is ongeveer 1/5000. Ongeveer 40% van de HA -patiënten is ernstig (FVIII -activiteit <0,01 IE/ml). Vanwege coagulatiestoornissen kunnen deze patiënten spontane bloedingen ervaren of moeite hebben met het bereiken van hemostase na traumatisch letsel, en lijden ze sinds mijn kindertijd aan terugkerende bloedingsafleveringen, wat leidt tot gewrichtsstoornissen, met name in de knieën, ellebogen en enkels. In een klein aantal gevallen kan ernstige intracraniële bloeding optreden, wat fataal kan zijn [1]. Momenteel is profylactische intraveneuze infusie van exogene FVIII -concentraten, een van de meest immunogene therapeutische eiwitten, de gouden standaardtherapie van ernstige HA [2]. Daarom zullen patiënten na de infusie van therapeutische exogene FVIII remmers ontwikkelen, gedefinieerd als neutraliserende antilichamen tegen FVIII, vanwege de adaptieve immuunrespons van het immuunsysteem op FVIII -antigenen. Neutraliserende antilichamen komen voor bij 25-40% van de individuen en 70% is high-titer remmers met ernstige gevaren [3, 4], die leiden tot de snelle klaring en inactivering van de exogene FVIII, wat resulteert in het falen van vervangingstherapie. Daarom kunnen patiënten problemen ondervinden bij hemostase, aanzienlijk verhoogde behandelingskosten [5, 6], verminderde kwaliteit van leven en dramatisch verhoogde morbiditeit en mortaliteit van complicaties [7, 8]. Hoewel niet-factorgeneesmiddelen, zoals bispecifieke antilichamen (emicizumab), niet worden verstoord door FVIII-remmers en de bloeding effectief kunnen voorkomen, zelfs in de aanwezigheid van remmers, blijft FVIII het optimale hemostatische medicijn over voor de behandeling van ernstige traumatische hemorrhage of AS-ondersteuning tijdens chirurgie. De werkzaamheid van omzeilen van middelen blijft onzeker, RFVIIA omvat korte halfwaardetijd en hoge kosten, en de combinatie van APCC met Emercizumab heeft een risico op trombotische microangiopathie [9]. Aangezien HA -patiënten gedurende hun hele leven ernstige bloedingen en chirurgische gebeurtenissen kunnen ervaren, blijft het genereren van remmers een grote barrière en het meest hardnekkige probleem bij de behandeling met hemofilie. Er is een consensus geweest dat patiënten met een remmer een studie van ITI moeten ondergaan [10]. Remmers treden meestal op binnen de eerste 50 blootstellingsdagen van FVIII -vervangingstherapie [11], met name de eerste 20 blootstellingsdagen [12], en meestal binnen 6 maanden tot 2 jaar na FVIII -vervangingstherapie in de kindertijd en kindertijd. Daarom zijn de preventie van remmervorming en klaring van remmers belangrijke kwesties bij het uitgebreide beheer van pediatrische hemofilie. Een grondig begrip van de onderliggende processen die ten grondslag liggen aan de goedkeuringstherapieën van remmer dienen als een essentiële basis voor de effectieve preventie en het beheer van remmers.
2. Overzicht van Chinese en internationale onderzoeksantilichamen tegen FVIII geproduceerd in remmer-positieve hemofiliepatiënten kunnen snel binden aan exogene coagulatiefactoren en deze verwijderen of inactiveren. FVIII-eiwit bestaat uit 2332 aminozuren, samengesteld uit een zware keten (A1-A2-A2-A2-B domein) en een lichte keten (A3-A3-C1-C2-domein) door niet-covalente koppeling. Het bestaat in de perifere bloedcirculatie in een inactieve vorm, gehydrolyseerd en gesplitst door protease om A2-, A3- en C1 -domeinen en functionele plaatsen bloot te leggen. Het inschakelen van de vorming van een complex met geactiveerde factor IX (fix), die vervolgens de geactiveerde vorm van FVIII (FVIIIA) genereert. De lichte keten C1- en C2 -domeinen van FVIIIa binden aan negatief geladen fosfolipiden op het oppervlak van bloedplaatjes en/of von Willebrand -factor (VWF), waardoor omstandigheden voor hemostatische functie worden gecreëerd [13]. Vanwege de grote moleculaire structuur, onstabiele conformatie en tal van potentiële antigene epitopen van FVIII, zijn de antilichamen die worden opgeleverd door het immuunsysteem van hemofiliepatiënten variabel. Huidige studies hebben bevestigd dat remmers die interfereren met de coagulatiefunctie van FVIII polyklonaal zijn en zich kunnen richten op verschillende domeinen van FVIII, inclusief het A2 -domein van de zware keten en A3-, C1- en C2 -domeinen van de lichte keten [14]. Het FVIII -epitoop gericht op remmers kan variëren tussen verschillende patiënten en zelfs op verschillende tijdstippen bij dezelfde patiënt [15]. Eerdere onderzoekers detecteerden de IgG-subtypen van FVIII-antilichamen in het plasma van patiënten met anti-HA-remmers door ELISA en ontdekten dat de antilichaamrespons op FVIII ongeacht subtypen was. Onder hen waren IgG4 en IgG1 de meest voorkomende prominente subtypen. IgG1 was meestal een tijdelijke, niet-neutraliserende en lage titer-remmer, terwijl IgG4 meestal een aanhoudende high-affiniteitsremmer met hoge affiniteit was [16]. Daarom worden FVIII-antilichamen conceptueel gedomineerd door IgG, waarbij IgG4 wordt geassocieerd met high-titer-remmers. Er zijn ook studies om de binding van elke Ig-subtypen met FVIII door ELISA te detecteren tijdens het productieproces van het remmer, en het is bekend dat een kleine hoeveelheid transient IgM en IGA een bepaald bindingsvermogen hebben om FVIII te maken, geassocieerd met transient en low-titer remmers, dat IGM ook een rol speelt in de remmerproductie, hoewel de specifieke rol niet is [17, 18]. Longitudinale tracking van remmers heeft aangetoond dat bij patiënten met persistente remmers IgG1-antilichamen aanvankelijk worden gedetecteerd, gevolgd door het verschijnen van IgG3 en vervolgens de IgG4-antilichamen met het hoogste affiniteit. Daarom wordt aangenomen dat IgG1-antilichamen worden geassocieerd met niet-neutraliserende of tijdelijke FVIII-remmers, en of het hebben van neutraliserend vermogen wordt gespeculeerd als gerelateerd aan de bindende epitopen van FVIII. Het uiterlijk van IgG3-antilichamen op basis van IgG1-antilichamen wordt altijd geassocieerd met hoge affiniteit en aanhoudende IgG4-antilichamen tegen remmers [18]. De rol van verschillende IgG -subtypen in remmerklaring moet nog worden onderzocht.

Immuuntolerantie -inductie (ITI) door frequente intraveneuze injectie van FVIII is de enige bewezen strategie om remmers te elimineren en het hemostatische effect van exogene FVIII te herstellen [12]. Momenteel bevatten ITI-regimes voornamelijk drie doseringstypen: hoge dosis (FVIII 200 IU/kg/QD), gemiddelde dosis (FVIII 100 IU/kg/QD) en lage dosis (FVIII 50IU/kg/tiw-qod) [19]. Het totale slagingspercentage van ITI varieert van 41% tot 91% [20-23]. Voor degenen die inactief zijn voor eerstelijns therapie of met extreme high-titer-remmers, kan adjuvante immunosuppressiva de kans op succes vergroten. Immunosuppressiva omvatten anti-CD20 monoklonaal antilichaam (rituximab), steroïden, rapamycine en mycofenolaat mofetil. Onder hen wordt rituximab die B-lymfocyten (van pre-B-cellen tot volwassen B-cellen) uitgeput, aanbevolen als de voorkeurskeuze bij richtlijnen. [24] Rituximab in combinatie met Rescue ITI vertoont een uitroeiingspercentage van remmer van 60%-70%. [25-27] Ons centrum heeft eerder een behandelingsstrategie voorgesteld van ITI met een lage dosis in combinatie met rituximab om high-titer-remmers van HA uit te roeien (≥5 BU vóór ITI-initiatie). Het heeft aangetoond dat 35,7% van de kinderen alleen het ITI-regime met lage doses ontving, en 64,3% van degenen die een slechte respons op ITI vertoonden, ontving combinatietherapie met rituximab (ITI-IS-regime). Het slagingspercentage van patiënten met een enkele lage dosis ITI was 95%, terwijl voor degenen die het regime van het ITI-IS-regime kregen, het slagingspercentage na één cyclus van rituximab 52,6%was. Daarom was het totale slagingspercentage van ITI met een lage dosis gecombineerd met een ronde van rituximab-behandeling op onze site 67,9% [28]. Met follow-up en de ontwikkeling van tweedelijns therapie, met name meerdere cycli van rituximab, vonden we dat het ITI-succespercentage werd verhoogd tot 67,1% na de tweede cyclus van rituximab-behandeling en 69,7% na de derde cyclus (niet-gepubliceerde gegevens). In combinatie met onze eerdere rapporten kan het algemene succespercentage van het cleinen van high-titer-remmers via lage dosis ITI gecombineerd met rituximab worden verhoogd tot 80%.

Voor de verkenning van de FVIII-dosis en frequentie in ITI-behandeling vergeleken een internationale multicenter, gerandomiseerde, prospectieve en gecontroleerde studie die werd geïnitieerd door een ITI-register de werkzaamheid en veiligheid van hoge dosis (FVIII 200 IU/kg.qd) en lage dosis (FVIII 50 IU/kg.tiW) regimens bij patiënten met "Favory prognose". Tijdens de follow-up van 3 jaar was het slagingspercentage van cohorten met een hoge dosis en lage dosis ongeveer 70%. De hoge dosisgroep vertoonde een snellere klaring van remmer en herstel van normale FVIII-farmacokinetiek, terwijl de lage dosisgroep ongeveer drie keer hogere bloedingsafleveringen had. Daarom geven evidence-based ITI-gegevens de voorkeur aan hoge dosis ITI. In ons centrum wordt ITI gemiddeld, evenals medium-dosis gecombineerd met immunosuppressiva, toegediend.

Ondanks de beschikbaarheid van hoge, gemiddelde en lage doses, moet de ITI -behandeling met FVIII echter continu zijn. De relatie tussen het bereik van FVIII -dosis en werkzaamheid blijft onduidelijk met betrekking tot de stratificatie van moeilijkheid bij het uitroeien van remmer. Klinische resultaten van ITI worden beïnvloed door verschillende factoren, waaronder leeftijd [29], tijd van remmer diagnose naar ITI [22, 30, 31], F8-genotype [32] en remmertiters [33-35]. Desalniettemin blijft de uitkomstvoorspelling van ITI een complexe uitdaging en is de ITI -behandeling nog steeds onnauwkeurig. Hoewel aanzienlijke inspanningen van immuungenpolymorfismen [36], HLA -typen, nauwkeurige typen van F8 -mutaties [37] bij het risico op remmerproductie is onderzocht, moet hun rol in ITI -behandeling nog worden onderzocht. Hoewel de profylaxe met behulp van niet-coagulatiefactoren de bloedende afleveringen aanzienlijk vermindert, wordt het hemostatische vermogen beperkt omdat het alleen de activiteit kan behouden ten opzichte van FVIII op een "milde hemofilie" niveau en niet kunnen voldoen aan de eisen van zeer concurrerende sporten, trauma of grote chirurgie. Bovendien interfers van niet-coagulatiefactor met conventionele remmertests, het verhogen van de moeilijkheid en de kosten van detectie, resulterend in een lage naleving en verschillende follow-upfrequenties bij kinderen die ITI-combinatietherapie hebben ontvangen, die niet bevorderlijk is voor de vorming van snelle, effectieve en stabiele FVIII-immuun-immuun-immuun-immuun-immuun-immuun-immuun-immuun-immuun-immuun-immuun-immuun-immuun-immuun-immuun-immuun-immuun-immuun-tolerantie, die het doel van het doel van het doel van het doel van het doel van het doel van het doel van het doel van het doel van het herstel van het doel van het doel van het herstel van het doel is, niet bevordert. Daarom is het meer noodzakelijk om het risico van patiënten te identificeren voor ITI-behandeling onder niet-coagulatiefactor-therapie, een model op te stellen voor een nauwkeurige voorspelling van ITI-resultaten en vereiste duur voor patiënten met verschillende risico's onder verschillende FVIII-doseringsfrequenties, om een ​​precieze behandeling met geïndividualiseerde regimes voor remmerpatiënten te bereiken.

Er zijn nog steeds ongeveer 20% van de kinderen met remmers kan niet met succes remmers zijn, zelfs niet in combinatie met immunosuppressiva zoals rituximab. Aangezien rituximab voornamelijk perifere bloed -B -cellen (> 90%) uitput, heeft dit geen effect op geheugen B -cellen, plasmacellen en T -cellen [38]. Daratumumab, een anti-CD38 menselijke immunoglobuline (IG) G1κ monoklonaal antilichaam, heeft een uitstekende therapeutische werkzaamheid aangetoond bij multipel myeloom [39]. Met een uniek vermogen om cytotoxiciteit en apoptose van antilichaamproducerende plasmacellen te activeren, heeft daratumumab een breed spectrumpotentieel bij de behandeling van immuun-gemedieerde ziekten [40]. Onder HA -remmers is de snelle klaring van de FVIII -remmers met daratumumab gemeld [41]. Wat betreft refractaire FVIII-remmers, met uitzonderlijk hoge titers (> 200 BU of zelfs> 1000 BU), vereisen de effectiviteit, veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van daratumumab nog steeds verder onderzoek.

Er is een risico op remmerherhaling na succesvolle ITI. Volgens cohortstudies en rapporten van het register in 2013 varieert het risico op terugval na succesvolle ITI -behandeling van 0 tot 12,5% [42]. Het Noord-Amerikaanse immuuntolerantieregister (Naitr) rapporteerde dat het recidiefpercentage van ITI ongeveer 15% was tijdens de follow-upperiode van A15 jaar [43]. In de ITI-studie van Grifols was het recidiefpercentage 6,8% tijdens een follow-up van 9,1 jaar [44]. Na een jaar follow-up van I-ITI was het recidiefpercentage 13% [34]. Eerdere studies in ons centrum toonden een recidiefpercentage van 11,4% na succesvolle ITI, waarbij herhaling plaatsvond wanneer de FVIII -dosis snel verminderd of profylaxe onregelmatig of onderbroken was, wat aangeeft dat er een risico is op recidief met snel verminderde IT -dosis of onregelmatige profylaxis [28]. De ontwikkeling van profylaxe niet-coagulatiefactor heeft geleid tot de stopzetting van FVIII-profylaxe bij kinderen met een succesvolle ITI-behandeling. Het heeft gemeld dat sommige kinderen een terugval van remmers hadden (Capdevilla Haemoph 2021, Doshl Haemoph 2021, Hassan Haemoph 2021). Er zijn echter geen gevestigde voorspellers voor gunstige resultaten met betrekking tot recidief van remmer na succesvolle ITI, detectie van FVIII-specifieke T-cellen en B-cellen kan relevante suggesties geven.

Samenvattend kunnen kinderen met HA, huidige preventieve behandelingen voor hemofilie A -patiënten, ongeacht de aanwezigheid van remmers, gunstige resultaten opleveren. Behoudende tolerantie voor FVIII en het bereiken van hemostase via FVIII-infusie bieden voordelen op lange termijn. ITI -behandeling is de enige weg om remmers uit te roeien en FVIII -immuuntolerantie te bereiken. Momenteel blijft de ITI -behandeling onnauwkeurig. Door de integratie van klinische kenmerken van patiënten, F8 -mutaties, immuungenpolymorfismen, HLA -typen, identificatie van de prognose van de patiënt voor ITI -behandeling kan worden bereikt. Bovendien is het opzetten van modellen voor een nauwkeurige voorspelling van ITI -resultaten en de tijd die nodig is voor succesvolle remmerklaring onder verschillende FVIII -dosisfrequenties voor patiënten op verschillende risiconiveaus van significante theoretische en praktische voordelen. This study will also explore the eradication method of refractory FVIII inhibitors to provide effective treatment strategies for refractory patients, explore early warning indicators of relapse after successful ITI, and provide prophylaxis suggestions for children at high risk of relapse, to ultimately achieve the goal that all children can have long-term access to effective hemostasis and bleeding prevention via FVIII.