Évaluer différentes doses et fréquences FVIII dans l'induction de la tolérance immunitaire (ITI) avec Advate parmi l'hémophilie A garçons avec inhibiteur (Initier Study)

1. Objectif de recherche et facteur de coagulation de signification VIII (FVIII) est une glycoprotéine multi-domaine complexe et un cofacteur critique dans la voie intrinsèque du système hémostatique. L'hémophilie A (HA) est un trouble de saignement lié à l'X caractérisé par une carence en FVIII fonctionnelle en raison de défauts dans le gène F8 codant pour la protéine de coagulation FVIII. La prévalence des HA chez les hommes est d'environ 1/5000. Environ 40% des patients HA sont graves (activité FVIII <0,01 UI / ml). En raison de troubles de la coagulation, ces patients peuvent ressentir des saignements spontanés ou avoir du mal à atteindre l'hémostase après des blessures traumatiques, et souffrir d'épisodes de saignement récurrents depuis l'enfance, conduisant ainsi à des handicaps articulaires, en particulier dans les genoux, les coudes et les chevilles. Dans un petit nombre de cas, une hémorragie intracrânienne sévère peut se produire, qui peut être mortelle [1]. Actuellement, la perfusion intraveineuse prophylactique de concentrés de FVIII exogènes, l'une des protéines thérapeutiques les plus immunogènes, est la thérapie en or de l'AH sévère [2]. Par conséquent, après la perfusion de FVIII exogènes thérapeutiques, les patients développeront des inhibiteurs, définis comme des anticorps neutralisants contre FVIII, en raison de la réponse immunitaire adaptative du système immunitaire aux antigènes FVIII. Les anticorps neutralisants se produisent chez 25 à 40% des individus, et 70% sont des inhibiteurs de Ti-Titer avec des dangers graves [3, 4], ce qui conduit à la clairance rapide et à l'inactivation du FVIII exogène, entraînant par conséquent l'échec de la thérapie de remplacement. Par conséquent, les patients peuvent éprouver des difficultés de l'hémostase, une augmentation significative du coût du traitement [5, 6], une qualité de vie réduite et une morbidité et une mortalité considérablement accrues des complications [7, 8]. Bien que les médicaments non facteurs, tels que les anticorps bispécifiques (émizumab), ne soient pas interférés par les inhibiteurs de FVIII et peuvent prévenir efficacement l'hémorragie même en présence d'inhibiteurs, FVIII reste le médicament hémostatique optimal pour le traitement de l'hémorragie traumatisante sévère ou comme thérapie soutienne pendant la chirurgie. L'efficacité des agents de contournement reste incertaine, la RFVIIA implique une demi-vie courte et un coût élevé, et la combinaison de l'APCC avec l'émercizumab présente un risque de microangiopathie thrombotique [9]. Étant donné que les patients atteints de HA peuvent subir des saignements graves et des événements chirurgicaux tout au long de leur vie, la génération d'inhibiteurs reste une obstacle majeur et le problème le plus insoluble dans le traitement de l'hémophilie. Il y a eu un consensus sur le fait que les patients atteints d'inhibiteur devraient subir un essai de l'ITI [10]. Les inhibiteurs se produisent généralement dans les 50 premiers jours d'exposition du traitement de remplacement FVIII [11], en particulier les 20 premiers jours d'exposition [12], et surtout dans les 6 mois à 2 ans après le traitement de remplacement de FVIII dans la petite enfance et l'enfance. Par conséquent, la prévention de la formation des inhibiteurs et la clairance des inhibiteurs sont des questions importantes dans la gestion complète de l'hémophilie pédiatrique. Une compréhension approfondie des processus sous-jacents aux thérapies de dédouanement des inhibiteurs constituent un fondement essentiel pour la prévention et la gestion efficaces des inhibiteurs.
2. Aperçu des anticorps de recherche chinois et internationaux contre le FVIII produit chez les patients atteints d'hémophilie positive des inhibiteurs peut rapidement se lier à des agents de facteur de coagulation exogènes et les éliminer ou les inactiver. La protéine FVIII se compose de 2332 acides aminés, composés d'une chaîne lourde (domaine A1-A1-A2-A2-B) et d'une chaîne légère (domaine A3-A3-C1-C2) par liaison non covalente. Il existe dans la circulation sanguine périphérique sous une forme inactive, hydrolysée et clivée par protéase pour exposer les domaines A2, A3 et C1 et sites fonctionnels. permettant la formation d'un complexe avec un facteur activé IX (FIX), qui génère ensuite la forme activée de FVIII (FVIIIA). Les domaines C1 et C2 de la chaîne légère de FVIIIA se lient aux phospholipides chargés négativement à la surface des plaquettes et / ou du facteur Von Willebrand (VWF), créant des conditions de fonction hémostatique [13]. En raison de la grande structure moléculaire, de la conformation instable et de nombreux épitopes antigéniques potentiels de FVIII, les anticorps provoqués par le système immunitaire des patients atteints d'hémophilie sont variables. Les études actuelles ont confirmé que les inhibiteurs interférant avec la fonction de coagulation de FVIII sont polyclonaux et peuvent cibler différents domaines de FVIII, y compris le domaine A2 de la chaîne lourde et des domaines A3, C1 et C2 de la chaîne légère [14]. L'épitope FVIII ciblé par des inhibiteurs peut varier entre différents patients et même à différents moments chez le même patient [15]. Des chercheurs antérieurs ont détecté les sous-types d'IgG des anticorps FVIII dans le plasma des patients atteints d'inhibiteurs anti-HA par ELISA, et ont constaté que la réponse des anticorps à FVIII était indépendamment des sous-types. Parmi eux, IgG4 et IgG1 étaient les sous-types les plus abondants. L'IgG1 était principalement un inhibiteur transitoire, non neutralisant et de faible titre, tandis que l'IgG4 était principalement un inhibiteur persistant de haute affinité à haute affinité [16]. Par conséquent, les anticorps FVIII sont conceptuellement dominés par les IgG, IgG4 étant associés à des inhibiteurs de haut titre. Il existe également des études pour détecter la liaison de chaque sous-type IG avec FVIII par ELISA pendant le processus de production des inhibiteurs, et il est connu qu'une petite quantité d'IgM transitoires et d'IgA a une certaine capacité de liaison à FVIII, associée à des inhibiteurs transitoires et à faible titre, ce qui suggère que les IgM et les IgA jouent également un rôle dans le processus de production inhibiteur, bien que le rôle spécifique ne soit pas effacer. Le suivi longitudinal des inhibiteurs a montré que chez les patients atteints d'inhibiteurs persistants, les anticorps IgG1 sont initialement détectés, suivis de l'apparition de l'IgG3 puis des anticorps IgG4 les plus élevés. Par conséquent, on pense que les anticorps IgG1 sont associés à des inhibiteurs de FVIII non neutralisants ou transitoires, et si la capacité de neutralisation est supposée être liée aux épitopes de liaison de FVIII. L'apparition des anticorps IgG3 sur la base des anticorps IgG1 est toujours associée à des anticorps IgG4 à haute affinité et persistants contre les inhibiteurs [18]. Le rôle de différents sous-types d'IgG dans la clairance des inhibiteurs reste à étudier.

L'induction de tolérance immunitaire (ITI) par injection intraveineuse fréquente de FVIII est la seule stratégie éprouvée pour éliminer les inhibiteurs et restaurer l'effet hémostatique de FVIII exogène [12]. À l'heure actuelle, les régimes ITI comprennent principalement trois types de dosage: dose élevée (FVIII 200 UI / kg / qd), dose moyenne (FVIII 100 IU / kg / qd) et faible dose (FVIII 50IU / kg / tiw-qod) [19]. Le taux de réussite global de l'ITI varie de 41% à 91% [20-23]. Pour ceux qui sont inactifs à la thérapie de première intention ou avec des inhibiteurs de haut niveau extrême, le traitement des immunosuppresseurs adjuvants peut augmenter la probabilité de succès. Les immunosuppresseurs comprennent l'anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab), les stéroïdes, la rapamycine et le mycophénolate mofetil. Parmi eux, le rituximab qui épuise les lymphocytes B (des cellules pré-B aux cellules B matures) est recommandée comme choix préféré sur les directives. [24] Le rituximab en combinaison avec ITI de sauvetage montre un taux d'éradication d'inhibiteur de 60% à 70%. [25-27] Notre centre a précédemment proposé une stratégie de traitement d'ITI à faible dose combinée au rituximab pour éradiquer les inhibiteurs de haut niveau de HA (≥ 5 bu avant l'initiation de l'ITI). Il a montré que 35,7% des enfants ont reçu le régime ITI à faible dose seul, et 64,3% de ceux qui ont montré une mauvaise réponse à l'ITI ont reçu une thérapie combinée avec le rituximab (schéma ITI-IS). Le taux de réussite des patients atteints de l'ITI à faible dose était de 95%, tandis que pour ceux qui recevaient un régime ITI-IS, le taux de réussite après un cycle de rituximab était de 52,6%. Par conséquent, le taux de réussite global de l'ITI à faible dose combiné à un cycle de traitement du rituximab dans notre site était de 67,9% [28]. Avec le suivi et le développement de la thérapie de deuxième ligne, en particulier les cycles multiples de rituximab, nous avons constaté que le taux de réussite de l'ITI était augmenté à 67,1% après le deuxième cycle du traitement du rituximab et 69,7% après le troisième cycle (données non publiées). Combinée à nos rapports précédents, le taux de réussite global de la nettoyage des inhibiteurs de Titer élevé via ITI à faible dose combiné avec le rituximab peut être augmenté à 80%.

Pour l'exploration de la dose et de la fréquence FVIII dans le traitement ITI, une étude internationale multicentrique, randomisée, prospective et contrôlée initiée par un registre ITI a comparé l'efficacité et la sécurité de la haute dose (FVIII 200 UI / kg.qd) et de faible dose (FVIII 50 UI / kg.TIW) remerciant chez les patients avec des «prognosis favorables». Au cours du suivi de 3 ans, le taux de réussite des cohortes à forte dose et à faible dose était d'environ 70%. Le groupe à forte dose a présenté une clairance plus rapide de l'inhibiteur et de la restauration de la pharmacocinétique FVIII normale, tandis que le groupe à faible dose avait des épisodes de saignement environ trois fois plus élevés. Par conséquent, les données ITI fondées sur des preuves favorisent l'ITI à forte dose. Dans notre centre, l'ITI à dose moyenne, ainsi que la dose moyenne combinée avec des agents immunosuppresseurs, sont administrés.

Cependant, malgré la disponibilité de doses élevées, moyennes et faibles, le traitement ITI avec FVIII devrait être continu. La relation entre la gamme de dose et d'efficacité FVIII reste incertaine en ce qui concerne la stratification des difficultés d'éradication des inhibiteurs. Les résultats cliniques de l'ITI sont influencés par divers facteurs, notamment l'âge [29], le temps du diagnostic d'inhibiteur à l'ITI [22, 30, 31], le génotype F8 [32] et les titres d'inhibiteurs [33-35]. Néanmoins, la prédiction des résultats de l'ITI reste un défi complexe, et le traitement ITI est toujours imprécis. Bien que des efforts considérables de polymorphismes des gènes immunitaires [36], les types HLA, le typage précis des mutations F8 [37] dans le risque de production d'inhibiteurs ont été explorés, leur rôle dans le traitement de l'ITI reste à étudier. Bien que la prophylaxie utilisant des facteurs de non-coagulation réduit considérablement les épisodes de saignement, la capacité hémostatique est limitée car elle ne peut maintenir que l'activité par rapport au FVIII à un niveau "d'hémophilie légère" et ne peut pas répondre aux demandes de sports, de traumatismes ou de chirurgie majeure hautement compétitifs. De plus, l'utilisation du facteur non coagulation s'interfére avec les tests d'inhibiteurs conventionnels, augmentant la difficulté et le coût de la détection, entraînant une faible conformité et différentes fréquences de suivi chez les enfants ont reçu une thérapie combinée ITI, ce qui n'est pas propice à la formation du but de rétablir la capacité hémnes du FVIII de la FVIII. Par conséquent, il est plus nécessaire d'identifier le risque de traitement des patients pour le traitement des facteurs non coagulation, établissant un modèle de prédiction précise des résultats de l'ITI et de la durée nécessaire pour différents patients à risque sous différentes fréquences de dosage FVIII, pour obtenir un traitement précis avec des schémas individualisés pour les patients inhibiteurs.

Il y a encore environ 20% des enfants atteints d'inhibiteurs ne peuvent pas être des inhibiteurs clairs avec succès même lorsqu'ils sont combinés avec des immunosuppresseurs tels que le rituximab. Étant donné que le rituximab épuise principalement les cellules B de sang périphériques (> 90%), cela n'a aucun effet sur les cellules B de la mémoire, les plasmocytes et les cellules T [38]. Le daratumumab, un anticorps monoclonal à l'immunoglobuline humaine anti-CD38, a montré une excellente efficacité thérapeutique dans le myélome multiple [39]. Avec une capacité unique à déclencher la cytotoxicité et l'apoptose des plasmocytes producteurs d'anticorps, le daratumumab a un potentiel à large spectre dans le traitement des maladies à médiation immunitaire [40]. Parmi les inhibiteurs de l'HA, une clairance rapide des inhibiteurs du FVIII avec le daratumumab a été signalée [41]. En ce qui concerne les inhibiteurs réfractaires du FVIII, avec des titres exceptionnellement élevés (> 200 bu ou même> 1000 bu), l'efficacité, la sécurité et l'efficacité à long terme du daratumumab nécessitent toujours une enquête plus approfondie.

Il y a un risque de récidive d'inhibiteur après un ITI réussi. Selon des études de cohorte et des rapports du registre en 2013, le risque de rechute après un traitement de l'ITI réussi varie de 0 à 12,5% [42]. Le registre nord-américain de la tolérance immunitaire (NAITR) a indiqué que le taux de récidive de l'ITI était d'environ 15% au cours de la période de suivi A15 ans [43]. Dans l'étude Grifols ITI, le taux de récidive était de 6,8% au cours d'un suivi de 9,1 ans [44]. Au suivi d'un an de l'I-ITI, le taux de récidive était de 13% [34]. Des études antérieures dans notre centre ont montré un taux de récidive de 11,4% après une ITI réussie, une récidive se produisant lorsque la dose de FVIII a rapidement réduit ou que la prophylaxie était irrégulière ou interrompue, indiquant qu'il existe un risque de récidive avec une dose ITI ou une prophylaxie irrégulière rapidement ou une prophylaxie irrégulière [28]. Le développement de la prophylaxie du facteur non coagulation a conduit à l'arrêt de la prophylaxie FVIII chez les enfants ayant un traitement ITI réussi. Il a rapporté que certains enfants avaient rechuté des inhibiteurs (Capdevilla Haemoph 2021, Doshl Haemoph 2021, Hassan Haemoph 2021). Cependant, il n'y a pas de prédicteurs bien établis pour des résultats favorables concernant la récidive des inhibiteurs après un ITI réussi, la détection des cellules T spécifiques de FVIII et des cellules B peut fournir des suggestions pertinentes.

En résumé, les enfants atteints d'HA, les traitements préventifs actuels pour l'hémophilie A, les patients, quelle que soit la présence d'inhibiteurs, peuvent produire des résultats favorables. Soutenir la tolérance à la FVIII et la réalisation de l'hémostase grâce à la perfusion FVIII offrent des avantages à long terme. Le traitement ITI est la seule voie pour éradiquer les inhibiteurs et atteindre la tolérance immunitaire FVIII. Actuellement, le traitement ITI reste imprécis. En intégrant les caractéristiques cliniques des patients, les mutations F8, les polymorphismes des gènes immunitaires, les types HLA, l'identification du pronostic du patient pour le traitement ITI peuvent être obtenues. De plus, l'établissement de modèles pour une prédiction précise des résultats de l'ITI et le temps nécessaire à la réussite de l'inhibiteur sous différentes fréquences de dose FVIII pour les patients à différents niveaux de risque est de prestations théoriques et pratiques importantes. Cette étude explorera également la méthode d'éradication des inhibiteurs réfractaires du FVIII pour fournir des stratégies de traitement efficaces pour les patients réfractaires, explorer les indicateurs d'alerte précoce de la rechute après un ITI réussi et fournir des suggestions de prophylaxis pour les enfants à haut risque de rechute, pour atteindre finalement l'objectif que tous les enfants peuvent avoir un accès à long terme à un hémostase efficace et à la prévention des saignements via FVIII.