여성 생식기 위축의 재생 치료 (RETREAT-FUGA)

서론:

외음부-질 위축(VVA)은 에스트로겐과 안드로겐 수치 감소로 인해 발생하는 하부 요로 기능 장애와 관련된 상태로, 통칭하여 폐경기 비뇨생식기 증후군(GSM)이라고 부릅니다. 폐경 후 여성의 약 50%가 비뇨생식기 위축과 관련된 증상을 경험하며, 이는 전 세계적으로 성기능과 삶의 질(QoL)에 상당한 영향을 미칩니다(1-6). 이러한 증상에는 질 건조, 자극, 성교통, 재발성 감염이 포함되어 불편감, 친밀감 감소 및 정서적 고통을 초래합니다(1).

질 상피는 위축되어 질 주름 소실, 상피층 얇아짐, 혈관화 감소, 글리코겐 분비 감소 등의 특징을 보입니다. 이는 질 내 미생물 균형을 깨뜨려 병원성 세균의 성장을 촉진하고 감염 위험을 증가시킵니다(2,7). 또한, 에스트로겐 저하증은 콜라겐 대사에 영향을 주어 질 탈출증(8)을 유발하고 요도 지지력을 감소시켜 요실금을 초래할 수 있습니다(2).

VVA 증상은 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 과민성 대장 증후군과 같은 심각한 상태에 필적할 수 있는 삶의 질 저하와 관련이 있습니다(9).

시간이 지나면 감소하는 경향이 있는 폐경기의 혈관운동 증상과 달리, GSM 증상은 종종 악화되어 QoL에 더 큰 영향을 미치고 환자의 자신감과 파트너와의 친밀감에 부정적인 영향을 줍니다(10,11). 저용량 질내 에스트로겐과 같은 현재의 표준 치료법은 증상을 완화시키는 데 효과적이지만 지속적인 적용이 필요하여 순응도를 저해할 수 있습니다(12,13). 또한, 이러한 치료법은 호르몬 의존성 암이나 혈전성 사건 병력이 있는 여성에게는 금기 사항이어서 상당수의 환자들이 효과적인 치료 옵션을 갖지 못하고 있습니다(14-16).

VVA에 대한 새로운 치료법으로는 혈소판 풍부 혈장(PRP), 자가 지방 이식(AFG), 히알루론산, 보툴리눔 독소, 콜라겐 등의 물질을 질벽에 주입하는 방법이 있지만, 현재까지 그 효능에 대한 검토가 이루어지지 않아 추가 연구가 필요하며, 더 많은 환자에게 혜택을 주기 위해 절차가 표준화되어야 합니다(17-20).

PRP는 현재 다양한 의학 분야(악안면, 피부과, 심장외과, 소아외과, 부인과, 비뇨기과, 성형외과, 안과)에서 사용되고 있습니다(21). 혈소판에는 염증, 혈관생성, 줄기세포 이동, 세포 증식에 영향을 미칠 수 있는 풍부한 성장 인자와 사이토카인이 포함되어 있습니다(22). 조직학적 증거에 따르면, 인간의 진피 깊은 부분과 피하 조직에 주입된 PRP는 연조직 증대, 섬유아세포 활성화, 새로운 콜라겐 침착, 새로운 혈관 및 지방 조직 형성을 유도하며, 혈소판 풍부 섬유소 매트릭스 주입을 통해 인간 피부에서 진피 콜라게나제, 혈관생성, 지방생성을 유도합니다(23,24). PRP는 단순한 혈소판 농축액 이상으로, 세포 부착 단백질도 포함하고 있어 PRP 제품을 생물학적 젤 크림 형태로 표면에 도포할 수 있게 합니다(25-27). PRP는 가장 일반적으로 사용되는 회춘 주사제입니다(28,29).

PRP 치료는 부작용 위험이 낮지만(7), 질 조직 재형성에 사용될 때 적혈구를 포함해서는 안 됩니다(30,31). 그럼에도 불구하고, PRP 치료의 외음부-질벽 회춘 효과의 완전한 임상적 의미와 무작위 대조 연구의 부재는 여러 리뷰에서 개괄되어 있습니다(32-39).

국제 줄기세포 연구 학회(ISSCR)가 제안한 지침은 안전하고 효과적인 줄기세포 기반 중재의 개발을 지원하며, 이는 신중하게 설계되고 엄격하게 수행된 임상 시험에서 철저히 검증된 안전하고 효과적인 줄기세포 기반 중재의 개발에 기반합니다(41,42).

연구 질문:

자가 PRP 이식이 VVA의 조직 재생에 효과적인가?

목표:

이 연구의 주요 목적은 1차 국소 호르몬 치료에 금기 사항이 있는 여성에서 VVA 치료를 위한 자가 혈소판 풍부 혈장(PRP)의 효능과 안전성을 평가하는 것입니다. 구체적으로, 연구는 다음과 같은 목표를 가지고 있습니다:

1. PRP가 질 조직의 무결성(견고성, 탄력성, 수분, 두께 포함)을 회복시키는 능력을 평가합니다.
2. 건조, 자극, 성교통과 같은 VVA 증상의 개선 정도를 평가합니다.
3. PRP 치료가 환자의 삶의 질과 성기능에 미치는 영향을 측정합니다.
4. PRP 치료와 관련된 모든 부작용을 모니터링하고 기록합니다.

연구 프로토콜:

참가자는 무작위로 한 그룹에 배정됩니다:

1. PRP 그룹: 환자는 외음부-질 부위에 자가 PRP 주사를 받습니다.

2. 위약 그룹: 환자는 위약(식염수 용액) 주사를 받습니다.

   연구는 표준화된 프로토콜을 따릅니다:

   • T0 (기준선): 병력, 부인과 검진, 기준 증상 평가를 포함한 초기 평가.
   • T1 (1개월): 첫 번째 치료 세션.
   • T2 (2개월): 추적 관찰 및 두 번째 치료 세션.
   • T3 (3개월): 추적 평가.
   • T4 (6개월): 증상 평가, 삶의 질 설문지, 실험실 검사를 포함한 최종 평가.

   데이터 수집

   데이터는 임상 평가와 환자 보고 결과 측정(PROMs)을 사용하여 여러 시점(T0, T1, T2, T3, T4)에서 수집됩니다. 다음 변수와 도구가 사용됩니다:

   • 임상 보고서 양식(CRF):
   • 인구통계학적 및 건강 데이터: 연령, 폐경 후 경과 연수, 교육 수준, 직업, 체질량 지수(BMI), 흡연 습관, 출산력, 병력, 현재 복용 중인 약물, 호르몬 치료력.
   • 부인과 검진:
   • 위축 증상(예: 창백, 점상 출혈, 취약성, 질 입구 좁아짐)에 대한 회음부, 외음부, 질의 육안 평가.
   • 조직 민감도를 평가하기 위한 면봉 검사.
   • 센티미터 단위로 측정된 질 입구 유연성.
   • 외음부-질 육안 검사 도구(VVET) (43): 외음부-질 건강 상태(색상, 상피 무결성, 표면 두께, 분비물 포함)를 평가하기 위한 검증된 척도. 이 VVET 척도는 다른 비검증 척도에서 사용된 외음부-질 매개변수와 일치하지만, 일관되고 재현 가능한 이 육안 척도는 연구에서 개발 비용을 절감하고 규제 승인을 용이하게 하는 데 유용할 수 있으며, 임상 환경에서 실용적인 도구로 사용될 수 있습니다: 상피 평가는 부인과 검진 시(T0, T2, T3, T4) 수행됩니다. 원래의 4점 척도(0-없음, 1-경미, 2-중등도, 3-심함)는 저자들에 의해 세 가지 매개변수(0-정상, 1-중등도 변화, 2-심한 변화)로 더 쉬운 분류로 테스트 및 적용되어 외음부-질 색상, 질 상피 무결성, 질 상피 표면 두께, 질 분비물의 매개변수를 평가합니다. 이 평가 점수는 합산되어 0에서 12까지의 범위로 재조정되어 질 검사 복합 지수를 생성합니다. 0점은 정상적인 외음부-질 특성을 나타내며, 점수가 높을수록 외음부-질 위축 정도가 더 심함을 나타냅니다.
   • 실험실 검사:
   • 질 성숙 지수(VMI): 위축을 평가하기 위한 상피 세포의 세포학적 분석(44).
   • 질 성숙 값(VMV): 공식 (0.2 × % 기저 세포) + (0.6 × % 중간 세포) + (1.0 × % 표면 세포)를 사용하여 계산됩니다. VMV ≤50은 위축을 나타냅니다(44).
   • 질 pH: pH 시험지로 측정되며, 값 <5는 정상적인 호르몬 패턴을 나타냅니다(45).
   • 환자 보고 결과 측정(PROMs):
   • 환자가 자가 평가한 외음부 및 질 위축(VVA) 증상 • 질 및/또는 외음부 자극/가려움/불편감 (없음, 경미, 중등도 또는 심함) • 배뇨통/배뇨 시 통증 (없음, 경미, 중등도 또는 심함) • 성 활동 관련 질 통증/성교통 (없음, 경미, 중등도 또는 심함) • 성 활동 관련 질 출혈 (유무) 및 가장 귀찮은 증상 확인(46,47).
   • EQ-5D: 건강 관련 삶의 질을 측정하기 위한 일반적 도구로, 유럽 포르투갈어에 대해 검증됨(48).
   • 여성 성기능 지수(FSFI-6): 성기능의 여섯 가지 영역(욕구, 흥분, 윤활, 오르가즘, 만족감, 통증)을 평가하는 검증된 설문지(49).
   • 킹스 건강 설문지(KHQ)는 요실금이 QoL에 미치는 영향을 평가합니다(50).
   • 질 노화의 일상적 영향(DIVA): 질 증상이 일상 생활, 정서적 안녕, 성기능에 미치는 영향을 자가 보고하는 측정 도구(51).
   • 시각 아날로그 척도(VAS): 치료 중 및 치료 후 통증과 불편감을 평가하는 데 사용됨(52).
   • 부작용 설문지: 참가자는 각 치료 후 1주일 후에 모든 부작용(예: 통증, 부종, 멍)을 보고합니다.
   • 만족도 설문지: 최종 방문(T4) 시, 참가자는 치료에 대한 전반적인 만족도와 기준선 대비 인지된 개선 정도를 평가합니다.
   • 실행 가능성: 각 치료 후, 공동 연구자는 5점 리커트 척도를 사용하여 치료의 용이성을 평가하도록 요청받습니다.

   통계 분석

   데이터는 SPSS 소프트웨어(버전 26.0)를 사용하여 분석됩니다. 다음 통계적 방법이 적용됩니다:

   • 기술 통계: 평균, 표준 편차, 빈도, 백분율은 인구통계학적 및 임상적 특성을 요약합니다.
   • 선형 혼합 모델(LMMs): 평가 시점과 기준선 특성을 통제하면서 시간에 따른 결과 변화를 평가하는 데 사용됩니다. 각 시점에 대해 조정된 평균과 95% 신뢰 구간(CIs)이 계산됩니다.
   • 유의성 검정: p-값 <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.
   • 효과 크기: 표준화된 치료 효과는 T0와 T4 사이 변화의 평균 차이를 그 차이의 표준 편차(SD)로 나눈 값으로 계산됩니다. 효과 크기는 작음(0.2), 중간(0.5), 큼(0.8)으로 분류됩니다.
   • 특이도와 민감도: VVET와 PROMs의 진단 정확도를 평가합니다.

   안전성 및 부작용 모니터링

   안전 조치

   PRP 치료의 안전성은 연구 기간 동안 면밀히 모니터링됩니다. 참가자는 모든 부작용을 일일 기록에 기록하고 추적 방문이나 전화 인터뷰 중에 보고하도록 요청받습니다. 가장 일반적으로 예상되는 부작용은 다음과 같습니다:

   • 국소 통증 또는 불편감.
   • 부종 또는 부기.
   • 주사 부위 멍. 이러한 부작용은 경미하고 일시적이며 자가 제한적일 것으로 예상됩니다. 부인과 및 기타 의학적 적용에서 PRP에 대한 이전 연구를 바탕으로 심각한 부작용은 예상되지 않습니다.

   부작용 모니터링 모든 부작용은 원본 문서와 환자 보고서 양식(PRF)에 기록됩니다. 각 사건의 임상 경과는 해결 또는 안정화될 때까지 추적됩니다. 참가자가 시술 중 상당한 불편감(시각 아날로그 척도로 측정)을 경험하는 경우, 중재가 중단되고 적절한 의료 처치가 제공됩니다.

3. 참가자는 모든 우려 사항이나 부작용을 즉시 보고하기 위해 전화나 이메일을 통해 책임 연구자에게 연락할 수 있습니다.

윤리적 고려 사항

이 연구는 헬싱키 선언, 임상시험 관리기준(GCP) 지침, 관련 유럽 및 포르투갈 법률에 따라 수행됩니다. 윤리적 승인은 산투 안드레 병원 윤리위원회와 미뉴 대학교 생명 및 건강 과학 윤리 소위원회로부터 획득됩니다.

동의서 모든 참가자는 등록 전 서면 동의서를 제공합니다. 그들은 연구 목적, 절차, 잠재적 위험 및 이점에 대해 설명받습니다. 참가자는 언제든지 연구에서 철회할 권리가 있으며, 이는 그들의 의료 서비스에 어떤 영향도 미치지 않습니다.

기밀성

참가자의 기밀성은 엄격히 유지됩니다. 개인 데이터는 익명화되어 비밀번호로 보호된 시스템과 잠긴 캐비닛에 안전하게 저장됩니다. 권한이 부여된 인원만 식별 가능한 정보에 접근할 수 있습니다. 데이터는 EU 일반 데이터 보호 규정(GDPR) 및 포르투갈 법률 n.º 58/2019를 준수하여 관리됩니다.

해악

중재의 중단은 시술 중 상당한 수준의 불편감(시각 아날로그 척도) 확인을 통해 이루어집니다. 요로 감염, 외음부 질염, 자극 및 치료 후 질 손상과 같은 사건이 발생하는 경우. 이러한 경우 적절한 의학적 치료가 제공됩니다. 그럼에도 불구하고, 이전 연구에 따르면 심각한 해악은 예상되지 않으며, 가장 예상되는 것은 통증, 부종 또는 혈종으로 모두 일시적이고 자가 제한적입니다.

소수 집단

이 연구는 인종, 민족적 출신, 성적 지향에 관계없이 모든 적격 여성을 포함하려고 합니다. VVA는 미국, 유럽, 중동, 아시아 국가에서 잘 연구되었습니다. 문헌 검토 결과 인종 또는 민족 집단 간 진단 또는 치료 효과의 차이는 밝혀지지 않았습니다. 이 연구는 민족 또는 인종 집단에 관계없이 모든 여성을 대상으로 한 PRP 이식의 재생 치료 효과에 대한 예비 조사입니다.

재정 문제 및 자원

이 연구는 참여 기관이나 환자에게 추가 비용을 부과하지 않습니다. 다음 자원이 무료로 제공됩니다:

• 소모품(예: 마취제, 주사기, 채혈 튜브, pH 시험지).
• 세포학 및 혈소판 수 분석을 위한 실험실 서비스. 연구의 예상 비용은 €6,000이며, 이는 포르투갈 과학 기술 재단 - FCT 의학 박사 장학금 및 기타 출처를 통한 연구팀의 자금으로 충당됩니다.

이해 상충

연구자들은 이 연구 수행과 관련된 이해 상충이 없음을 선언합니다.

결과의 전달 및 활용

이 연구의 결과는 다음을 통해 전파될 것입니다:

• 국내 및 국제 과학 회의에서의 발표.
• 동료 검토 과학 저널에의 게재.
• 책임 연구자의 박사 학위 논문 포함. 연구가 긍정적인 결과를 산출하는 경우, 3상 임상 시험의 기초가 되어 환경 영향을 최소화하면서 VVA에 대한 새로운 치료 옵션 개발에 기여할 수 있습니다.