TRATAMIENTO REGENERATIVO DE LA ATROFIA GENITAL FEMENINA (RETREAT-FUGA)

Introducción:

La atrofia vulvovaginal (VVA) es una afección asociada con disfunción del tracto urinario inferior causada por niveles disminuidos de estrógenos y andrógenos, denominada colectivamente síndrome genitourinario de la menopausia (GSM). Aproximadamente el 50% de las mujeres posmenopáusicas experimentan síntomas relacionados con la atrofia urogenital, lo que afecta significativamente la función sexual y la calidad de vida (QoL) en todo el mundo (1-6). Estos síntomas incluyen sequedad vaginal, irritación, dispareunia e infecciones recurrentes, lo que conduce a malestar, reducción de la intimidad y angustia emocional (1).

El epitelio vaginal se vuelve atrófico, caracterizado por la pérdida de los pliegues vaginales, adelgazamiento del epitelio, reducción de la vascularización y disminución de la secreción de glucógeno. Esto resulta en un desequilibrio de la flora vaginal, favoreciendo el crecimiento de bacterias patógenas y aumentando el riesgo de infecciones (2,7). Además, el hipoestrogenismo afecta el recambio de colágeno contribuyendo al prolapso vaginal (8) y disminución del soporte uretral, lo que puede conducir a incontinencia urinaria (2).

Los síntomas de VVA se asocian con disminuciones en la calidad de vida que pueden ser comparables a afecciones graves como artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y síndrome del intestino irritable (9).

Contrario a los síntomas vasomotores de la menopausia, que tienden a disminuir con el tiempo, los síntomas de GSM a menudo empeoran, llevando a un mayor impacto en la QoL y afectando negativamente la confianza de las pacientes y la intimidad con sus parejas (10,11). Los tratamientos estándar actuales, como los estrógenos vaginales en dosis bajas, son efectivos para aliviar los síntomas pero requieren aplicación continua, lo que puede dificultar la adherencia (12,13). Además, estos tratamientos están contraindicados en mujeres con cánceres dependientes de hormonas o antecedentes de eventos trombóticos, dejando a una población significativa sin opciones terapéuticas efectivas (14-16).

Un nuevo tratamiento para VVA es la inyección de materiales en la pared vaginal, incluyendo plasma rico en plaquetas (PRP), injerto de grasa autóloga (AFG), ácido hialurónico, toxina botulínica y colágeno, pero hasta la fecha su eficacia no ha sido revisada, por lo que se requieren más estudios y los procedimientos deben estandarizarse para beneficiar a más pacientes (17-20).

PRP se utiliza actualmente en diferentes campos médicos (maxilofacial, dermatología, cirugía cardíaca, cirugía pediátrica, ginecología, urología, cirugía plástica y oftalmología) (21). Las plaquetas contienen una abundancia de factores de crecimiento y citoquinas que pueden afectar la inflamación, angiogénesis, migración de células madre y proliferación celular (22). Basado en evidencia histológica, el PRP inyectado en la dermis profunda humana y tejido subcutáneo induce aumento de tejido blando, activación de fibroblastos y nueva deposición de colágeno, así como formación de nuevos vasos sanguíneos y tejido adiposo, inducción de colagenasas dérmicas, angiogénesis y adipogénesis en la piel humana mediante inyección de matriz de fibrina rica en plaquetas (23,24). PRP es más que solo un concentrado de plaquetas; también contiene proteínas para la adhesión celular que permiten el uso del producto PRP en una crema gel biológica para aplicación superficial (25-27). PRP es el inyectable rejuvenecedor más comúnmente utilizado (28,29).

El tratamiento con PRP presenta un bajo riesgo de eventos adversos (7), pero no debe contener glóbulos rojos cuando se utiliza para remodelación del tejido vaginal (30,31). Sin embargo, las implicaciones clínicas completas de estos efectos rejuvenecedores de la pared vulvovaginal del tratamiento con PRP para condiciones ginecológicas y la falta de estudios de control aleatorizados se describen en varias revisiones (32-39).

Pautas propuestas por la Sociedad Internacional para la Investigación de Células Madre (ISSCR) Apoyando el desarrollo de intervenciones seguras y eficaces basadas en células madre sobre Investigación en Células Madre y Traducción Clínica: basado en el desarrollo de intervenciones seguras y eficaces basadas en células madre que son cuidadosamente probadas en ensayos clínicos bien diseñados y rigurosamente conducidos (41,42).

Pregunta de Investigación:

¿Es efectivo el implante autólogo de PRP para la regeneración tisular de VVA?

Objetivos:

El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia y seguridad del plasma rico en plaquetas autólogo (PRP) para el tratamiento de VVA en mujeres con contraindicaciones para tratamientos hormonales locales de primera línea. Específicamente, el estudio tiene como objetivo:

1. Evaluar la capacidad del PRP para restaurar la integridad del tejido vaginal, incluyendo firmeza, elasticidad, hidratación y espesor.
2. Evaluar la mejora de los síntomas de VVA, como sequedad, irritación y dispareunia.
3. Medir el impacto del tratamiento con PRP en la calidad de vida y función sexual de las pacientes.
4. Monitorear y documentar cualquier efecto adverso asociado con el tratamiento con PRP.

Protocolo del Estudio:

Los participantes serán asignados aleatoriamente a un grupo:

1. Grupo PRP: Las pacientes recibirán inyecciones de PRP autólogo en el área vulvovaginal.

2. Grupo Placebo: Las pacientes recibirán inyecciones de placebo (solución salina).

   El estudio seguirá un protocolo estandarizado:

   • T0 (Línea Base): Evaluación inicial, incluyendo historial médico, examen ginecológico y evaluación basal de síntomas.
   • T1 (1 Mes): Primera sesión de tratamiento.
   • T2 (2 Meses): Seguimiento y segunda sesión de tratamiento.
   • T3 (3 Meses): Evaluación de seguimiento.
   • T4 (6 Meses): Evaluación final, incluyendo evaluación de síntomas, cuestionarios de calidad de vida y pruebas de laboratorio.

   Recolección de Datos

   Los datos se recopilarán en múltiples momentos (T0, T1, T2, T3 y T4) utilizando tanto evaluaciones clínicas como medidas de resultado reportadas por el paciente (PROMs). Se utilizarán las siguientes variables y herramientas:

   • Formulario de Reporte Clínico (CRF):
   • Datos Demográficos y de Salud: Edad, años desde la menopausia, nivel educativo, ocupación, índice de masa corporal (IMC), hábitos de fumar, paridad, historial médico, medicamentos actuales e historial de tratamientos hormonales.
   • Examen Ginecológico:
   • Evaluación visual del perineo, vulva y vagina en busca de signos de atrofia (por ejemplo, palidez, petequias, friabilidad, estrechamiento de la apertura vaginal).
   • Prueba del hisopo de algodón para evaluar la sensibilidad tisular.
   • Flexibilidad de la apertura vaginal, medida en centímetros.
   • Herramienta de Examen Visual Vulvovaginal (VVET) (43): Una escala validada para evaluar la salud vulvovaginal, incluyendo color, integridad epitelial, espesor de la superficie y secreciones. Esta escala VVET fue consistente con parámetros vulvovaginales utilizados en otras escalas no validadas pero esta escala visual, que es tanto consistente como reproducible, puede ser de utilidad en investigación para reducir costos de desarrollo, facilitar la aprobación regulatoria y puede usarse como una herramienta práctica en entornos clínicos: el epitelio será examinado durante el examen ginecológico en (T0, T2, T3, T4). La escala original de 4 puntos (0-ninguno, 1-leve, 2-moderado y 3-severo) fue probada y adaptada por los autores a una clasificación más fácil en tres parámetros (0-normal, 1-cambio moderado, 2-cambio severo) para evaluar parámetros de color vulvovaginal, integridad epitelial vaginal, espesor de la superficie epitelial vaginal y secreciones vaginales. Estas calificaciones se sumaron y reescalaron para variar de 0 a 12 para crear un índice compuesto de examen vaginal. Una puntuación de 0 indica características vulvovaginales normales y puntuaciones más altas indican mayores grados de atrofia vulvovaginal.
   • Investigaciones de Laboratorio:
   • Índice de Maduración Vaginal (VMI): Análisis citológico de células epiteliales para evaluar atrofia (44).
   • Valor de Maduración Vaginal (VMV): Calculado usando la fórmula: (0.2 × % células parabasales) + (0.6 × % células intermedias) + (1.0 × % células superficiales). Un VMV ≤50 indica atrofia (44).
   • pH Vaginal: Medido usando tiras de pH, con valores <5 indicando patrones hormonales normales (45).
   • Medidas de Resultado Reportadas por el Paciente (PROMs):
   • Síntomas autoevaluados por la paciente de atrofia vulvar y vaginal (VVA)• Vaginal • Irritación/picazón/malestar vaginal y/o vulvar (ninguno, leve, moderado o severo) • Disuria/dolor al orinar (ninguno, leve, moderado o severo) • Dolor vaginal asociado con actividad sexual/dolor con el sexo (ninguno, leve, moderado o severo) • Sangrado vaginal asociado con actividad sexual (presencia vs. ausencia) e identificación del síntoma más molesto (46,47).
   • EQ-5D: Un instrumento genérico para medir la calidad de vida relacionada con la salud, validado para el portugués europeo (48).
   • Índice de Función Sexual Femenina (FSFI-6): Un cuestionario validado que evalúa seis dominios de la función sexual: deseo, excitación, lubricación, orgasmo, satisfacción y dolor (49).
   • El Cuestionario de Salud del Rey (KHQ) evalúa el impacto de la incontinencia urinaria en la QoL (50).
   • Impacto Diario del Envejecimiento Vaginal (DIVA): Una medida de autoinforme del impacto de los síntomas vaginales en la vida diaria, bienestar emocional y función sexual (51).
   • Escala Visual Analógica (VAS): Utilizada para evaluar dolor y malestar durante y después del tratamiento (52).
   • Cuestionario de Efectos Secundarios: Los participantes reportarán cualquier efecto secundario (por ejemplo, dolor, hinchazón, hematomas) una semana después de cada tratamiento.
   • Cuestionario de Satisfacción: En la visita final (T4), los participantes calificarán su satisfacción general con el tratamiento y la mejora percibida en comparación con la línea base.
   • Viabilidad: Después de cada tratamiento, se pedirá al coinvestigador que evalúe la facilidad del tratamiento usando una escala Likert de 5 puntos.

   Análisis Estadístico

   Los datos se analizarán utilizando el software SPSS (versión 26.0). Se aplicarán los siguientes métodos estadísticos:

   • Estadísticas Descriptivas: Medias, desviaciones estándar, frecuencias y porcentajes resumirán las características demográficas y clínicas.
   • Modelos Lineales Mixtos (LMMs): Utilizados para evaluar cambios en los resultados a lo largo del tiempo, controlando por tiempo de evaluación y características basales. Se calcularán medias ajustadas e intervalos de confianza del 95% (IC) para cada punto de tiempo.
   • Pruebas de Significancia: Un valor p <0.05 se considerará estadísticamente significativo.
   • Tamaño del Efecto: El efecto del tratamiento estandarizado se calculará como la diferencia media en el cambio entre T0 y T4, dividida por la desviación estándar (DE) de esa diferencia. Los tamaños del efecto se categorizarán como pequeño (0.2), medio (0.5) o grande (0.8).
   • Especificidad y Sensibilidad: Se evaluará la precisión diagnóstica de VVET y PROMs.

   Monitoreo de Seguridad y Eventos Adversos

   Medidas de Seguridad

   La seguridad del tratamiento con PRP será monitoreada de cerca durante todo el estudio. Se pedirá a los participantes que documenten cualquier efecto secundario en un diario diario y los reporten durante visitas de seguimiento o entrevistas telefónicas. Los efectos secundarios esperados más comunes incluyen:

   • Dolor o malestar localizado.
   • Hinchazón o edema.
   • Hematomas en el sitio de inyección. Se espera que estos efectos secundarios sean leves, temporales y autolimitados. No se anticipan eventos adversos graves basados en estudios previos de PRP en aplicaciones ginecológicas y otras médicas.

   Monitoreo de Eventos Adversos Todos los eventos adversos serán documentados en los documentos fuente y el formulario de reporte del paciente (PRF). El curso clínico de cada evento será seguido hasta su resolución o estabilización. Si un participante experimenta malestar significativo durante el procedimiento (medido usando la Escala Visual Analógica), la intervención será suspendida y se proporcionará atención médica apropiada.

   Los participantes tendrán acceso al investigador principal por teléfono o correo electrónico para reportar inmediatamente cualquier inquietud o evento adverso.

   Consideraciones Éticas

   Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki, las pautas de Buenas Prácticas Clínicas (GCP) y la legislación europea y portuguesa relevante. Se obtendrá aprobación ética del Comité de Ética del Hospital Santo André y el Subcomité de Ética para Ciencias de la Vida y la Salud de la Universidad de Minho.

   Consentimiento Informado Todos los participantes proporcionarán consentimiento informado por escrito antes de la inscripción. Se les informará sobre los objetivos del estudio, procedimientos, riesgos potenciales y beneficios. Los participantes tendrán el derecho de retirarse del estudio en cualquier momento sin ningún impacto en su atención médica.

   Confidencialidad

   Se mantendrá estrictamente la confidencialidad de los participantes. Los datos personales serán anonimizados y almacenados de forma segura en sistemas protegidos con contraseña y armarios cerrados. Solo el personal autorizado tendrá acceso a información identificable. Los datos se gestionarán en cumplimiento del Reglamento General de Protección de Datos de la UE (GDPR) y la Ley portuguesa n.º 58/2019.

   Daños

   La suspensión de la intervención ocurrirá mediante la verificación de niveles significativos de malestar durante el procedimiento (Escala Visual Analógica). En caso de ocurrencia de eventos como infección del tracto urinario, vulvovaginitis, irritación y lesión vaginal después del tratamiento. En estos casos, se ofrecerá un tratamiento médico apropiado. Sin embargo, no esperamos ningún daño grave según estudios previos, siendo los más esperados; dolor, hinchazón o hematoma, todo ello temporal y autolimitado.

   Minorías

   Este estudio pretende incluir a todas las mujeres elegibles independientemente de raza, origen étnico u orientación sexual. VVA ha sido bien estudiada en EE. UU., Europa, Medio Oriente y países asiáticos. Una revisión de la literatura no ha revelado diferencias ni en el diagnóstico ni en los efectos del tratamiento entre grupos raciales o étnicos. El estudio es una investigación preliminar de los efectos del tratamiento regenerativo del injerto de PRP en todas las mujeres agrupadas, independientemente del grupo étnico o racial.

   Problemas Financieros y Recursos

   Este estudio no impondrá costos adicionales a la institución participante o a las pacientes. Los siguientes recursos se proporcionarán de forma gratuita:

   • Consumibles (por ejemplo, anestésicos, jeringas, tubos de recolección de sangre, tiras de pH).
   • Servicios de laboratorio para citología y análisis de recuento de plaquetas. El costo estimado del estudio es de 6.000 €, que será cubierto por el equipo de investigación a través de financiación de la Fundación Portuguesa para la Ciencia y la Tecnología - Beca de Doctorado Médico FCT y otras fuentes.

   Conflicto de Intereses

   Los investigadores declaran no tener conflictos de intereses relacionados con la implementación de este estudio.

   Comunicación y Uso de Resultados

   Los resultados de este estudio se difundirán a través de:

   • Presentaciones en conferencias científicas nacionales e internacionales.
   • Publicaciones en revistas científicas revisadas por pares.
   • Inclusión en la tesis doctoral del investigador principal. Si el estudio produce resultados positivos, puede servir como base para un ensayo clínico de Fase 3, contribuyendo al desarrollo de nuevas opciones terapéuticas para VVA con mínimo impacto ambiental.