감염 관련 급성 신장 손상 후 1년 내 사망 위험 감소를 위한 엽산 치료 (FOL-AKI)

1. 배경 정보 급성 신장 손상(AKI)은 매년 1,300만 명 이상의 사람들에게 영향을 미치며 병원 사망률이 20-40%에 이릅니다. 이 질환은 신장 기능의 급격한 상실을 특징으로 하며 만성 신장 질환(CKD) 및 신대체 요법(RRT) 의존성을 포함한 여러 장기 후유증과 관련이 있습니다. AKI 환자는 의료 자원에 상당한 재정적 부담을 줍니다. 약 19%-37%의 AKI 환자는 1년 이내에 신장 기능을 회복하지 못하며, 33%의 환자는 급성 신장 질환(AKD)으로 진행되며, 이 중 거의 27%는 AKI 진단 후 90일 이내에 CKD를 발전시킵니다. 이는 진행을 예방하기 위해 AKI의 조기 발견과 효과적인 관리의 중요성을 강조합니다.

   1.1 AKI의 역학 AKI는 모든 국가에 영향을 미치며 그 유병률은 <1%에서 66%까지 다양합니다. 인구 변이 외에도 역학 연구에서 사용되는 다양한 분류 체계가 AKI 발생률의 다양한 추정에 기여합니다. 홍콩(HK)에서의 AKI에 대한 역학 데이터는 거의 없습니다. Szeto와 Pang은 HK에서 모든 성인 병원 입원 환자의 9.1%에서 AKI가 존재한다고 보고했습니다. HK의 응급실(ED)을 방문하는 환자에서 AKI의 조사 사망률은 25%입니다.

   1.2 AKI의 원인 AKI는 복잡한 증후군입니다. AKI의 원인은 신전성, 신장 내재성 및 신후성으로 분류될 수 있습니다. 신전성 원인에는 약물, 심부전, 감염, 패혈증 또는 체액 부족(예: 이뇨제 과용, 심한 탈수 및 설사)으로 인한 신장 관류 감소가 포함됩니다. 신장 내재성 원인에는 기존 신장 손상(예: 사구체신염, 간질성 신염 및 혈관염) 및 신장독성 약물을 포함한 신장 구조에 대한 직접적인 손상이 포함됩니다. 신후성 AKI는 요로 폐쇄(예: 신장 결석 및 종양)로 인해 발생하며 특히 노년 남성에서 흔합니다. 전반적으로 패혈증, 감염 및 신장독성 약물 사용은 AKI의 일반적인 원인으로 신장 혈류 감소를 초래합니다. 중환자실(ICU) 환경에서 AKI는 환자의 절반 이상에서 발생하며 ICU의 모든 AKI 환자의 절반은 패혈증을 가지고 있습니다. 약물 유발 AKI는 병원 사례의 20%에서 발생합니다. 관련 약물에는 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI), 안지오텐신 II 수용체 차단제[ARB], 메트포르민, 아미노글리코사이드, 이뇨제 및 요오드 함유 X선 조영제가 포함됩니다.

   AKI의 다양한 원인과 다른 동반 질환으로 인해 AKI의 병태생리학을 결정하고 이해하기 어렵습니다. 최근 산화 스트레스는 AKI의 불리한 결과의 주요 매개체로 받아들여져 AKI의 시작 및 추가 발전에 중요한 역할을 합니다. AKI에서 신장 혈류 결핍의 맥락에서 허혈-재관류는 산소 및 영양분 공급과 폐기물 제거가 손상되는 가장 일반적인 메커니즘을 나타냅니다; 이 산소 공급과 수요의 불일치 및 폐기물 축적은 세포 손상 및 심지어 사망으로 이어집니다. 패혈증 유발 AKI 또한 산화 스트레스를 유발합니다. AKI 병태생리학의 핵심 구성 요소로서의 산화 스트레스는 잠재적 치료제에 대한 표적을 제공합니다.

   1.3 AKI 치료 KDIGO 혈청 크레아티닌 기반 기준이 주로 AKI를 분류하는 데 사용됩니다. AKI의 관리는 주로 지지적입니다. 관리의 핵심은 혈역학적 안정성을 보장하고 저혈량증을 예방하여 충분한 신장 관류를 보장하는 것입니다. AKI의 원인과 중증도에 따라 병원 치료에는 일반적으로 다음이 포함됩니다: 혈압 및 순환 전해질 조절; 체액 균형(예: 체액 보충 및/또는 이뇨제 사용); 신장독성 약물 검토 및 중단; 폐쇄가 있는 경우 폐쇄 제거; 및 항생제 사용. 영양실조 또한 AKI 환자에게 영향을 미치며 신장 친화적 식단, 적절한 영양 및 칼륨 제한이 필요합니다. AKI 치료를 위해 승인된 약리학적 약제는 없습니다.

   1.4 엽산 엽산(비타민 B9)은 식품에 자연적으로 존재합니다. 엽산은 엽산 계열의 합성 모체 화합물입니다. 엽산은 5-메틸테트라하이드로폴레이트(5-MTHF)로 대사됩니다. 5-MTHF는 엽산의 생물학적 활성 형태이며 혈장에서 식이 엽산의 주요 형태입니다.

   PRISMA 지침에 따라 체계적 검토가 수행되었으며 PROSPERO(CRD42024589377)에 등록되었습니다. 연구자들은 2024년 3월까지 시작부터 6개의 데이터베이스(PubMed, MEDLINE, CINAHL, CENTRAL, Embase 및 Web of Science)를 검색하여 CKD 또는 AKI 환자에서 엽산 사용을 평가한 36개의 무작위 대조 시험(RCT)을 확인했습니다. 이 중 22개의 RCT는 CKD 환자에서 엽산 사용과 비사용을 비교했으며 치료 기간은 4주에서 중앙값 4.5년까지 다양했으며 대부분 엽산을 사용했습니다. 주목할 만하게, AKI 인구에 초점을 맞춘 발표된 데이터는 없었습니다. 포함된 RCT 중 20개는 엽산 사용이 호모시스테인(Hcy) 수치를 유의하게 감소시켰지만 CKD 환자에서 심혈관 사건을 직접적으로 감소시키지는 않았다고 보고했습니다. 신장 질환 진행 마커를 평가한 시험은 3개가 혈청 크레아티닌을 측정하고 2개가 추정 사구체 여과율(eGFR)을 측정한 5개만으로 일관되지 않은 결과를 보였습니다. 가장 큰 연구인 1671명의 CKD 환자를 대상으로 한 중국 뇌졸중 1차 예방 시험은 엽산 사용이 대조군에 비해 연간 eGFR 감소를 늦추는 것으로 나타났습니다(각각 0.96 ± 5.81% 대 1.72 ± 6.08%). 유사하게, Chang 등은 엽산을 투여받은 말기 신장 질환(ESRD) 환자에서 혈청 크레아티닌의 약간의 감소를 관찰했습니다(대조군 11.30 ± 2.31 대 10.94 ± 2.01). 모든 22개 RCT에 걸친 안전성 분석은 엽산에 기인한 심각한 부작용이 없었으며 치료군과 대조군 간에 유의한 부작용 결과 차이가 없음을 보여주었습니다.

   저용량: 허혈-재관류를 동반한 AKI 쥐 모델에서 3 μg/kg 체중의 저용량 5-MTHF는 24시간 이내에 신장 기능을 개선하고 혈장 크레아티닌 수치를 감소시키며 산화 스트레스를 완화했습니다. 근위 세뇨관 손상의 마커인 호중구 젤라티나제 관련 리포칼린(NGAL)의 발현은 엽산 치료 후 유의하게 감소했습니다. 5-MTHF는 항산화 방어 체계의 주요 조절자인 핵 인자 적혈구 2 관련 인자 2(Nrf2)를 활성화했습니다. Nrf2 활성화는 해독 효소 및 항산화 단백질의 유전자 발현을 조절하며, 이는 산화 스트레스 손상에 대한 항산화 방어를 회복하는 데 중요합니다. 산화 스트레스는 AKI의 불리한 결과를 담당하는 주된 요인입니다. 항산화 효소인 초과산화물 불균등화효소-1(SOD-1), 글루타치온 합성 효소 및 헴 산소화효소-1(HO-1)의 발현은 모두 엽산 치료 후 상향 조절되었습니다.

   고용량: 엽산의 전구체인 엽산은 고용량(예: 250 mg/kg 체중)에서 동물에서 AKI를 유도하는 데 사용됩니다. 고용량의 엽산은 대사되지 않고 신세뇨관 내 엽산 결정의 급속한 발생으로 인해 급성 세뇨관 괴사, 상피 재생 및 신장 피질 흉터를 초래하여 AKI를 유발합니다. 이는 동물에서만 실험적이며 임상 신장 질환에서 고수준의 엽산은 관찰되지 않았습니다.

   예비 데이터 연구자들은 퀸 메리 병원(QMH)에서 추정 감염 및 AKI 진단을 받은 성인 환자의 역학 및 결과를 특성화하기 위해 후향적 연구를 수행했습니다. 이 연구는 2023년 1월 1일부터 2023년 12월 31일까지의 기간 동안 병원 관리국(HA)의 임상 데이터 분석 및 보고 시스템(CDARS) 데이터를 활용했습니다. 포함 기준은 환자가 18세 이상이어야 하며 감염이 있어야 하고 글로벌 신장 질환 개선 결과(KDIGO) 기준에 따라 AKI 진단을 받아야 합니다. 총 2585명의 환자가 적격 기준을 충족했으며 중앙 연령은 72세[IQR: 61, 84]였으며 56.0%가 남성이었습니다. 중앙 병원 체류 기간은 13일[IQR: 6, 26]이었습니다. 주목할 만하게, 61.2%(1581명의 환자)는 1일 이내에 빠르게 회복했으며 7일째에 23.4%(605명의 환자)는 회복하지 못했고 그 중 대다수(543명의 환자)는 28일째까지 회복되지 않았습니다. 28.1%(727명의 환자)는 패혈증을 가지고 있었으며 13.8%(357명의 환자)는 기존 CKD를 가지고 있었습니다. 기존 CKD가 없는 환자 중 1.5%(33명의 환자)는 AKI 진단 후 3개월에 CKD를 발전시켰습니다. 1년 사망률은 23.2%(600명의 환자)였습니다.

   엽산 사용자(206명의 환자)와 비사용자(2379명의 환자)를 비교하는 후향적 분석이 수행되었습니다. 엽산은 AKI가 발생한 동시에 처방되었습니다. 대다수(178명의 환자)는 매일 5 mg 엽산을 경구 투여받았습니다. 중앙 치료 기간은 35.5일[IQR 13.25, 83]이었습니다. 결과는 엽산 사용자가 24시간(64.1% 대 60.9%) 및 7일(79.1% 대 76.4%)에 AKI 회복률이 약간 더 높았으며 비사용자에 비해 유의하게 낮은 1년 사망률[11.6% 대 24.2%(24 대 576명의 환자), P < 0.001]을 보였습니다. 3개월에 CKD로의 진행 및 AKI 후 1년 동안의 심혈관 사건은 유의한 차이를 보이지 않았습니다. 연구자들은 연령, 성별, CKD, 당뇨병, 고혈압, 심부전, 허혈성 심장병, 뇌졸중 및 패혈증을 포함한 교란 요인을 분석하기 위해 다변량 로지스틱 회귀 분석을 수행했으며 엽산 사용이 사망 위험 감소의 57%[OR 0.428(95% CI: 0.275, 0.666), P = 0.0002]에 기여함을 확인했습니다. 연령, 뇌졸중 및 패혈증은 사망 위험을 증가시켰습니다; 성별, 당뇨병, 고혈압, 심부전 및 허혈성 심장병은 환자 사망률에 유의하게 영향을 미치지 않았습니다; 그리고 CKD는 예상치 못하게 사망 위험을 28% 감소시켰습니다(P= 0.0325). CKD 환자는 종종 더 강화된 의학적 감시 및 관리 하에 있으며 더 포괄적인 치료를 받아 전반적인 건강 상태 개선 및 생존율 증가에 기여할 수 있습니다.

   1년 사망률 감소와 비유의적 AKI 회복 간의 불일치는 AKI 환자에서 사망의 다인자적 성격을 반영할 수 있습니다. 초기 신장 회복은 중요하지만 장기 생존은 전신 염증, 심혈관 사건 및 영양 상태에 영향을 받습니다. 내피 기능, 호모시스테인 대사 및 산화 스트레스 조절에서 알려진 엽산의 역할은 단기 신장 회복과 독립적으로 생존 이점을 부여할 수 있습니다.

   연구자들은 관찰된 사망률 감소가 즉각적인 신장 기능 개선을 넘어선 메커니즘에 의해 매개된다고 가정합니다. 중증 환자에서 AKI의 주요 원인인 패혈증은 전신 염증 반응과 광범위한 세포 손상을 일으키는 활성 산소 종의 급증을 유발합니다. 엽산은 AKI 쥐 모델에서 산화 스트레스를 완화하는 것으로 나타났습니다. 엽산의 이점은 전신 산화 스트레스를 완화하는 데 있을 수 있습니다. 더욱이, 혈청 크레아티닌에 의해 정의된 AKI 회복은 고유한 한계가 있습니다. 크레아티닌은 지연되고 불완전한 신장 기능 마커이며 특히 패혈증에서 그렇습니다. 패혈성 AKI는 세뇨관 손상, 미세혈관 기능 장애 및 전신 염증을 포함한 복잡한 병태생리학을 수반하며 이는 크레아티닌 수치만으로는 적절히 나타나지 않습니다. 전향적 무작위 대조 시험은 관찰을 확인하거나 반증하고 엽산과 개선된 생존 간의 인과 관계를 조사하는 데 중요합니다.

   CKD 상태의 영향을 추가로 탐구하기 위해 하위 그룹 분석이 수행되었습니다. CKD가 있는 357명의 환자 중 엽산 사용자(n = 55)는 24시간(74.5% 대 73.2%), 7일(87.3% 대 84.4%) 및 28일(89.1% 대 85.1%)에 상대적으로 더 높은 AKI 회복률을 보였으며 유의하게 낮은 1년 사망률(5.5% 대 20.5%, P = 0.0069)을 보였습니다. CKD가 없는 코호트(n = 2228)에서 엽산 사용자(n = 151)는 24시간(62.9% 대 61.8%), 7일(78.8% 대 79.0%) 및 28일(78.8% 대 79.8%)에 비사용자와 비슷한 AKI 회복률을 보였으며 여전히 유의하게 낮은 1년 사망률(13.9% 대 24.7%, P = 0.0021)을 보였습니다. 전체 코호트와 비교하여 하위 그룹 분석은 CKD 상태에 관계없이 엽산 사용자에서 1년 사망률 감소의 일관된 경향을 보여주었습니다.

   이러한 발견들은 엽산이 AKI 회복을 개선하고 환자 사망률을 감소시킬 잠재력이 있어 제안된 연구에서 추가 조사가 필요함을 시사합니다. 그러나 후향적 연구는 치료군과 대조군 간에 엄격하게 일치되지 않은 코호트 선택 및 엽산 치료 기간의 변동으로 인해 제한됩니다. 식별되지 않은 교란 요인 및 엽산 효과에 대한 선택 편향이 있을 수 있습니다. 따라서 엽산 투여가 AKI 환자 결과에 미치는 역할을 조사하기 위한 철저한 임상 연구 수행이 절실히 필요합니다.

   1.5 충족되지 않은 임상 요구 AKI는 병원에서 높은 이환률 및 사망률을 가진 일반적인 건강 문제입니다. 발견 및 치료 지연으로 인해 병원 내 사망률이 20-40%로 급성 뇌졸중 및 급성 심근경색을 합친 것보다 높습니다. AKI의 관리는 주로 지지적입니다. AKI 치료를 위해 승인된 약리학적 약제는 없습니다. 산화 스트레스는 치료제에 대한 표적을 제공합니다. 동물 실험은 저용량 엽산이 산화 스트레스를 완화하고 혈장 크레아티닌 수치를 감소시키며 AKI의 신장 기능을 개선하는 것으로 나타났습니다. 엽산 투여는 무작위 임상 시험을 사용하여 CKD 환자의 생존을 개선하는 데 연구되었습니다. AKI 성인 환자에서 순환 크레아티닌 수치를 안전하게 감소시키고 CKD/ESRD로의 진행 및 사망률을 감소시키기 위한 엽산의 보호 효과에 대한 증거가 필요합니다.

   1.6 영향 만약 엽산 치료가 1%의 사례에서 결과를 개선한다면, 연간 AKI의 글로벌 부담이 1,300만 건이므로 연간 130,000명의 환자가 혜택을 받을 수 있습니다; HK에서 AKI는 조사 병원 입원률 12%로 식별되며, 연간 약 200만 건의 병원 입원 중 연간 약 2,500명의 환자가 혜택을 받을 수 있습니다.

2. 목표 및 가설 2.1 목표 이 연구는 감염을 경험하는 AKI 성인 환자에서 엽산 투여의 사망률 및 신장 기능 회복에 대한 효과를 테스트하는 것을 목표로 합니다.

2.2 가설 이 연구의 가설은 엽산 투여에 표준 치료를 더한 것이 표준 치료만에 비해 사망률을 감소시키고 신장 기능 회복을 개선할 것이라는 것입니다.

2.3 목표

1. 엽산 투여가 1년 사망률 감소에 얼마나 효과적인지 평가
2. 엽산 투여가 7일 이내 AKI 회복 개선 및 3개월에 CKD로의 진행 예방에 얼마나 효과적인지 평가
3. 엽산 투여가 연구 기간 동안 심혈관 사건 감소에 얼마나 효과적인지 평가

3 조사 계획 3.1 대상 AKI의 다양한 원인으로 인한 변동성 및 교란 요인을 줄이기 위해 연구자들은 패혈증을 포함한 감염과 관련된 AKI에 초점을 맞춥니다.

3.1.1 포함 기준

다음 모두가 존재하는 경우 환자는 연구에 적합합니다:

1. 성인 ≥18세;
2. 감염 존재;
3. KDIGO 기준에 따른 AKI 진단;
4. 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있거나 법적 대리인이 동의를 제공할 수 있음.

3.1.2 배제 기준

다음 조건 중 하나라도 존재하는 경우 환자는 연구에서 제외됩니다:

1. 감염 또는 패혈증이 아닌 원인(예: 신장독성 약물 또는 요로 폐쇄)으로 인한 AKI 환자;
2. 엽산에 대한 알려진 과민증 또는 금기증;
3. 임신 또는 수유 중인 여성;
4. 이미 엽산 치료 중인 경우

3.1.3 표본 크기 CDARS의 QMH AKI 환자에 대한 후향적 연구에서 엽산 비사용자는 7일째에 76.4% AKI 회복(23.6% 비회복) 및 24.2% 1년 사망률을 보였습니다. 엽산 사용자는 7일째에 20.9% 비회복 및 11.6% 1년 사망률을 보였습니다.

연구자들이 엽산 투여에 표준 치료를 더한 것이 1년 사망률을 24.2%에서 11.6%로 감소시킨다고 가정하면, 5% 수준에서 90% 검정력으로 유의한 차이를 검출하려면 그룹당 191명의 참가자가 필요합니다. 따라서 총 표본 크기는 382명의 참가자가 됩니다.

AKI 회복의 경우 5% 수준에서 90% 검정력으로 유의한 차이를 검출하는 데 필요한 환자 수(9968명)는 이 연구에서 처리하기에는 너무 많습니다. 또한 2023년 QMH에서 확인된 환자가 2585명이었음을 고려할 때 단일 센터 설계에서 환자 가용성은 제한적입니다.

3.2 방법 3.2.1 연구 설계 1:1 비율의 개방형 무작위 대조 시험.

군 1. 대조군(특정 약물 없음) 군 2. 엽산 군(5 mg 엽산, 90일 동안 매일 1회 경구 복용)

AKI 진단을 받은 모든 환자는 표준 치료를 받습니다. 약물은 AKI 환자가 모집된 직후 시작됩니다.

추적 방문: 3개월 및 12개월에.

이 연구는 헬싱키 선언 및 국제 조화 협의회 임상시험 관리 기준(ICH-GCP, ICH E6[R3])의 원칙을 준수하며 통합 임상시험 보고 기준(CONSORT) 성명서에 따라 보고됩니다.

3.2.2 선별, 모집 및 동의 먼저, 연구자들은 병원 기록 및 임상 관리 시스템(CMS)을 확인하여 잠재적 참가자를 식별합니다. 둘째, 연구자들은 선별 양식을 사용하여 잠재적 참가자의 적격성을 결정하고 의무 기록을 검토합니다. 셋째, 연구자들은 적격 환자에게 연구를 알리고 참여 동의를 요청합니다.

3.2.3 무작위 할당 치료 군 간 균형 잡힌 할당을 보장하고 기존 CKD로 인한 잠재적 교란을 해결하기 위해 계층화된 블록 무작위 할당이 사용됩니다. 환자는 무작위 할당 전에 CKD 상태(존재 대 부재)에 따라 계층화됩니다. 각 계층 내에서 블록 무작위 할당이 수행되어 참가자를 대조군 또는 5 mg/일 엽산 군에 할당합니다.

시험에 임상적으로 관여하지 않는 연구자가 www.randomization.com을 사용하여 블록 무작위 할당을 수행합니다. CKD 및 비-CKD 계층에 대해 별도의 무작위 할당 목록이 생성되어 군 간 균형을 유지합니다. 그/그녀는 원래 무작위 할당 순서를 접근할 수 없는 제3의 장소에 보관하고 사본으로 작업합니다.

연구 정보 및 약물은 밀봉된 봉투에 넣어집니다. 봉투 외부에는 연구 이름 및 포함된 가능한 군이 포함되지만 선택된 군은 포함되지 않습니다. 각 등록 환자에게 순서 번호가 할당되고 해당 봉투를 받습니다. 환자 ID, 날짜, 시간 및 기타 정보는 봉투에 기록됩니다. 환자가 모든 기준 평가를 완료하면 환자에게 치료가 할당됩니다. 봉투가 파손되거나 분실된 경우 연구자는 봉투 번호를 확인하고 할당에 따라 동일한 치료로 봉투를 교체합니다.

3.2.4 일반 치료 AKI의 원인 및 중증도에 따라 병원 일반 치료에는 다음이 포함됩니다: 혈압 및 순환 전해질 조절; 체액 균형(예: 체액 보충 및/또는 이뇨제 사용); 신장독성 약물 검토 및 중단; 폐쇄가 있는 경우 폐쇄 제거; 및 항생제 사용. 심각한 경우 투석이 필요할 수 있습니다. 일반 치료는 의사의 판단 및 임상 상황에 따릅니다.

3.2.5 데이터 수집 연구자들은 데이터 및 추적 평가를 수집합니다. 기준 데이터에는 인구통계학적 정보, 병력, 약물 사용, 신체 검사, 진단, 신장 기능 매개변수, 영양 조직학 및 받은 표준 치료가 포함됩니다. 혈청 엽산 수치는 기준선 및 3개월에 측정됩니다. 3개월 및 12개월에 예정된 추적에는 방문 정보, 임상 결과, 신장 기능 매개변수 및 모든 부작용이 포함됩니다. 추적에는 대면 방문, 전화 통화, 원격 의료 상담 및 전자 건강 기록 검토가 포함됩니다.

연구자들은 정기적인 추적 전화 및 확인을 통해 환자 순응도를 모니터링하고 순응을 장려합니다. 연구자들은 안전 문제 및 문제를 신속히 해결합니다.

데이터는 비밀번호로 접근이 필요한 IT 시스템에 수집되며 승인된 인원만 접근할 수 있습니다. 데이터는 실시간으로 입력되며 데이터베이스는 정기적으로 검사되어 정확성 및 완전성을 보장합니다. 데이터 수집에 관여하는 모든 연구 직원은 데이터베이스의 기밀성, 무결성 및 가용성을 보장하기 위해 엄격히 훈련됩니다.

3.2.6 연구 현장 이 연구는 HK 내 하나의 허브 병원(지역 임상 센터(LCC), QMH)에서 수행됩니다. 환자는 ED, 병동 및 ICU에서 모집되며 이후 내과 병동, ICU 및 집(퇴원 시)에서 추적됩니다. LCC에서 수석 연구자는 연구 활동을 책임지지만 대부분의 작업은 병원 내 AKI 환자를 진료하는 의료 직원 및 병원 및 대학 연구 간호사에 의해 수행됩니다.