Folatbehandling för att minska dödsrisken under året efter infektionsrelaterad akut njurskada (FOL-AKI)

1. Bakgrundsinformation Akut njurskada (AKI) drabbar över 13 miljoner människor varje år och har en sjukhusdödlighet på 20–40 %. Den kännetecknas av en plötslig förlust av njurfunktion och är förknippad med flera långsiktiga följdsjukdomar, inklusive kronisk njursjukdom (CKD) och beroende av njurfunktionsersättning (RRT). Patienter med AKI utgör en betydande ekonomisk börda för hälsoresurser. Cirka 19–37 % av patienterna med AKI återfår inte njurfunktionen inom ett år, och 33 % av patienterna utvecklar akut njursjukdom (AKD), och av denna del utvecklar nästan 27 % CKD inom 90 dagar efter AKI-diagnos. Detta understryker den kritiska betydelsen av tidig upptäckt och effektiv hantering av AKI för att förhindra progression.

   1.1 Epidemiologi för AKI AKI drabbar alla länder, och dess prevalens varierar från <1 % till 66 %. Förutom populationsvariation bidrar olika klassificeringssystem som används i epidemiologiska studier till de varierande uppskattningarna av AKI-incidens. Lite epidemiologiska data finns tillgängliga för AKI i Hongkong (HK). Szeto och Pang rapporterade att AKI förekom i 9,1 % av alla vuxna sjukhusinläggningar i HK. Den råa dödligheten för AKI hos patienter som besöker en akutmottagning (ED) i HK är 25 %.

   1.2 Etiologi för AKI AKI är ett komplext syndrom. Orsakerna till AKI kan klassificeras som prerena, intrinsiska renala och postrena. Prerena orsaker innefattar minskad njurperfusion på grund av läkemedel, hjärtsvikt, infektioner, sepsis eller volymdepletion (t.ex. överanvändning av diuretika, svår uttorkning och diarré). Intrinsiska renala orsaker innefattar direkt skada på njurstrukturer, inklusive tidigare existerande njurskada (t.ex. glomerulonefrit, interstitiell nefrit och vaskulit) och nefrotoxiska läkemedel. Postrenal AKI beror på obstruktion av urinflödet (t.ex. njurstenar och tumörer) och är särskilt vanligt hos äldre män. Sepsis, infektioner och användning av nefrotoxiska läkemedel är vanliga orsaker till AKI överlag, vilket leder till minskad njurblodflöde. På intensivvårdsavdelningar (ICU) förekommer AKI hos mer än hälften av patienterna, och hälften av alla patienter med AKI på ICU har sepsis. Läkemedelsinducerad AKI förekommer i 20 % av sjukhusfallen. Associerade läkemedel inkluderar icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), angiotensin-konverterande enzymhämmare (ACEI), angiotensin II-receptorblockerare [ARB], metformin, aminoglykosider, diuretika och jodhaltiga röntgenkontrastmedel.

   Den varierande etiologin för AKI tillsammans med andra komorbiditeter gör det svårt att fastställa och förstå patofysiologin för AKI. Nyligen har oxidativ stress accepterats som den primära mediatorn för negativa utfall i AKI och spelar en kritisk roll både vid initiering och vidare utveckling av AKI. I samband med bristfälligt njurblodflöde vid AKI representerar ischemi-reperfusion den vanligaste mekanismen där syre- och näringstillförsel samt avfallsborttagning försämras; denna obalans mellan syreförsörjning och efterfrågan, och ackumulering av avfall leder till cellulär skada och till och med död. Sepsisinducerad AKI utlöser också oxidativ stress. Oxidativ stress som en nyckelkomponent i patofysiologin för AKI ger ett mål för potentiella terapeutika.

   1.3 Behandling för AKI KDIGO:s serumkreatininbaserade kriterier används mest för att stadieindela AKI. Hanteringen av AKI är främst stödjande. Nyckeln till hantering är att säkerställa hemodynamisk stabilitet och förhindra hypovolemi för att säkerställa tillräcklig njurperfusion. Beroende på orsak och svårighetsgrad för AKI inkluderar behandlingar på sjukhus vanligtvis: blodtrycks- och cirkulerande elektrolytkontroll; kroppsvätskebalans (t.ex. med vätskeersättning och/eller diuretika); granskning och upphörande av nefrotoxiska läkemedel; borttagning av obstruktionen om det finns en obstruktion; och användning av antibiotika. Undernäring påverkar också patienter med AKI, vilket kräver en njurvänlig kost, adekvat näring och begränsning av kalium. Det finns inga godkända farmakologiska läkemedel för att behandla AKI.

   1.4 Folat Folat (vitamin B9) förekommer naturligt i livsmedel. Folsyra är en syntetisk föregångare till folatfamiljen. Folsyra metaboliseras till 5-metylterahydrofolat (5-MTHF). 5-MTHF är den biologiskt aktiva formen av folat och den dominerande formen av kostfolat i plasma.

   En systematisk översikt genomfördes i enlighet med PRISMA-riktlinjerna och registrerades i PROSPERO (CRD42024589377). Forskarna sökte i sex databaser (PubMed, MEDLINE, CINAHL, CENTRAL, Embase och Web of Science) från deras start till mars 2024 och identifierade 36 randomiserade kontrollerade studier (RCT) som utvärderade folatanvändning hos patienter med CKD eller AKI. Av dessa jämförde 22 RCT folatanvändning med ingen användning hos patienter med CKD, med behandlingslängder från 4 veckor till 4,5 medianår, och majoriteten använde folsyra. Noterbart är att inga publicerade data fokuserade på AKI-populationer. Bland inkluderade RCT rapporterade 20 att folatanvändning signifikant minskade homocystein (Hcy)-nivåer men inte direkt minskade kardiovaskulära händelser hos CKD-patienter. Endast 5 studier bedömde markörer för njursjukdomsprogression, inklusive 3 som mätte serumkreatinin och 2 som mätte uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) med inkonsekventa resultat. Den största studien, China Stroke Primary Prevention Trial med 1671 CKD-patienter, visade att folatanvändning bromsade den årliga minskningen i eGFR jämfört med kontroller (0,96 ± 5,81 % vs. 1,72 ± 6,08 %). På liknande sätt observerade Chang et al. en måttlig minskning av serumkreatinin hos patienter med slutstadium av njursjukdom (ESRD) som fick folat (10,94 ± 2,01 vs. 11,30 ± 2,31 hos kontroller). Säkerhetsanalyser över alla 22 RCT avslöjade inga allvarliga biverkningar som tillskrevs folat, och inga signifikanta skillnader i negativa utfall noterades mellan behandlings- och kontrollgrupperna.

   Låga doser: I en råttmodell av AKI med ischemi-reperfusion förbättrade 5-MTHF i en låg dos av 3 μg/kg kroppsvikt njurfunktionen, minskade plasmakreatininnivåer och lindrade oxidativ stress inom 24 timmar. Uttrycket av neutrofil gelatinas-associerat lipokalin (NGAL), en markör för proximal tubulär skada, minskades signifikant efter folatbehandling. 5-MTHF aktiverade nukleär faktor erytroider 2-relaterad faktor 2 (Nrf2), en nyckelregulator för det antioxidativa försvarsystemet. Nrf2-aktivering reglerar genuttrycket för avgiftningsenzymer och antioxidanta proteiner, vilket är avgörande för att återställa det antioxidativa försvaret mot oxidativ stressskada. Oxidativ stress är den huvudsakliga orsaken till de negativa utfallen i AKI. Uttrycket av antioxidanta enzymer, superoxiddismutas-1 (SOD-1), glutathionsyntetiserande enzymer och hemoxygenas-1 (HO-1), var alla uppreglerade efter folatbehandling.

   Höga doser: Folsyra, en föregångare till folat, i höga doser, t.ex. 250 mg/kg kroppsvikt, används för att inducera AKI hos djur. Höga doser av folsyra förblir ometaboliserade och orsakar AKI på grund av snabb bildning av folsyrakristaller inom njurtubuli med efterföljande akut tubulär nekros, epitelregenerering och njurbarkärr. Detta är endast experimentellt hos djur, och höga nivåer av folsyra har inte observerats i kliniska njursjukdomar.

   Preliminära data Forskarna genomförde en retrospektiv studie för att karakterisera epidemiologin och utfallen för vuxna patienter med förmodade infektioner och diagnostiserade med AKI vid Queen Mary Hospital (QMH). Studien använde data från Clinical Data Analysis and Reporting System (CDARS) hos Hospital Authority (HA) för perioden mellan 1 januari 2023 och 31 december 2023. Inklusionskriterier krävde att patienter var 18 år eller äldre, hade en infektion och var diagnostiserade med AKI baserat på Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)-kriterier. Totalt 2585 patienter uppfyllde urvalskriterierna, med en medianålder av 72 [IQR: 61, 84] år och 56,0 % var män. Den mediana vistelsetiden på sjukhuset var 13 [IQR: 6, 26] dagar. Noterbart är att 61,2 % (1581 patienter) återhämtade sig snabbt inom en dag, och vid 7 dagar hade 23,4 % (605 patienter) inte återhämtat sig och majoriteten av dem (543 patienter) förblev oåterhämtade vid 28 dagar. 28,1 % (727 patienter) hade sepsis, och 13,8 % (357 patienter) hade tidigare existerande CKD. Bland patienter utan tidigare existerande CKD utvecklade 1,5 % (33 patienter) CKD vid 3 månader efter AKI-diagnos. Den ettåriga dödligheten var 23,2 % (600 patienter).

   En retrospektiv analys som jämförde folsyraanvändare (206 patienter) och icke-användare (2379 patienter) genomfördes. Folsyra ordinerades samtidigt som AKI inträffade. Majoriteten (178 patienter) fick en oral dos av 5 mg folsyra dagligen. Den mediana behandlingsperioden var 35,5 dagar [IQR 13,25, 83]. Resultaten visade att folsyraanvändare hade något högre frekvens av AKI-återhämtning vid 24 timmar (64,1 % vs. 60,9 %) och 7 dagar (79,1 % vs. 76,4 %) och hade en signifikant lägre ettårig dödlighet [11,6 % vs. 24,2 % (24 vs. 576 patienter), P < 0,001] jämfört med icke-användare. Progression till CKD vid 3 månader och kardiovaskulära händelser under ett år efter AKI visade inga signifikanta skillnader. Forskarna genomförde en multivariat logistisk regressionsanalys för att analysera förväxlande faktorer inklusive ålder, kön, CKD, diabetes mellitus, hypertoni, hjärtsvikt, ischemisk hjärtsjukdom, stroke och sepsis, och bekräftade att användning av folsyra bidrog till 57 % [OR 0,428 (95 % CI: 0,275, 0,666), P = 0,0002] av minskad dödlighetsrisk. Ålder, stroke och sepsis ökade dödlighetsrisken; kön, diabetes mellitus, hypertoni, hjärtsvikt och ischemisk hjärtsjukdom påverkade inte patientdödligheten signifikant; och CKD minskade oväntat dödlighetsrisken med 28 % (P = 0,0325). Patienter med CKD är ofta under mer intensiv medicinsk övervakning och hantering och får mer omfattande vård, vilket kan bidra till bättre övergripande hälsa och ökad överlevnad.

   Diskrepansen mellan minskad ettårig dödlighet och icke-signifikant AKI-återhämtning kan återspegla den multifaktoriella naturen av dödlighet hos AKI-patienter. Medan tidig njuråterhämtning är viktig påverkas långsiktig överlevnad av systemisk inflammation, kardiovaskulära händelser och nutritionsstatus. Folats kända roller i endotelfunktion, homocysteinmetabolism och oxidativ stressmodulering kan ge överlevnadsfördelar oberoende av korttidsnjuråterhämtning.

   Forskarna hypoteserar att den observerade dödlighetsminskningen medieras av mekanismer bortom omedelbar njurfunktionsförbättring. Sepsis, den ledande orsaken till AKI hos kritiskt sjuka patienter, utlöser ett systemiskt inflammatoriskt svar och en ökning av reaktiva syreföreningar som orsakar utbredd cellulär skada. Folat har visats lindra oxidativ stress i en råttmodell av AKI. Folats fördel kan ligga i att dämpa systemisk oxidativ stress. Dessutom har AKI-återhämtning definierad av serumkreatinin inneboende begränsningar. Kreatinin är en fördröjd och ofullkomlig markör för njurfunktion, särskilt vid sepsis. Septisk AKI innefattar komplex patofysiologi inklusive tubulär skada, mikrovaskulär dysfunktion och systemisk inflammation, vilket inte adekvat representeras av kreatininnivåer ensamt. En prospektiv randomiserad kontrollerad studie är viktig för att bekräfta eller motbevisa observationen och för att undersöka det kausala sambandet mellan folat och förbättrad överlevnad.

   För att ytterligare utforska inverkan av CKD-status genomfördes undergruppsanalyser. Bland 357 patienter med CKD hade folsyraanvändare (n = 55) relativt högre AKI-återhämtningsfrekvenser vid 24 timmar (74,5 % vs. 73,2 %), 7 dagar (87,3 % vs. 84,4 %) och 28 dagar (89,1 % vs. 85,1 %), tillsammans med signifikant lägre ettårig dödlighet (5,5 % vs. 20,5 %, P = 0,0069). I kohorten utan CKD (n = 2228) hade folsyraanvändare (n = 151) jämförbara AKI-återhämtningsfrekvenser som icke-användare vid 24 timmar (62,9 % vs. 61,8 %), 7 dagar (78,8 % vs. 79,0 %) och 28 dagar (78,8 % vs. 79,8 %) och visade fortfarande signifikant lägre ettårig dödlighet (13,9 % vs. 24,7 %, P = 0,0021). Jämfört med den totala kohorten avslöjade undergruppsanalyser en konsekvent trend av minskad ettårig dödlighet bland folsyraanvändare, oavsett CKD-status.

   Dessa fynd tyder på att folat har potential att förbättra AKI-återhämtning och minska patientdödlighet, vilket motiverar ytterligare undersökning i den föreslagna studien. Den retrospektiva studien är dock begränsad av kohorturvalet som inte var rigoröst matchat mellan behandlings- och kontrollgrupper, och perioden för folatbehandling varierade. Det kan finnas oidentifierade förväxlande faktorer och urvalsbias av folsyraeffekt på dödlighet. Därför finns ett starkt behov av att genomföra en grundlig klinisk studie för att undersöka rollen av folattillförsel för AKI-patientutfall.

   1.5 Otillfredsställt kliniskt behov AKI är ett vanligt hälsoproblem med hög morbiditet och dödlighet på sjukhus. Förseningar i upptäckt och behandling resulterar i en sjukhusdödlighet på 20–40 % som är högre än akut stroke och akut hjärtinfarkt kombinerat. Hantering av AKI är främst stödjande. Det finns inga godkända farmakologiska läkemedel för att behandla AKI. Oxidativ stress ger ett mål för terapeutika. Djurexperiment har visat att folat I LÅGA DOSER lindrade oxidativ stress, minskade plasmakreatininnivåer och förbättrade njurfunktionen vid AKI. Folattillförsel har studerats för att förbättra överlevnad hos patienter med CKD med randomiserade kliniska prövningar. Bevis för det skyddande effekten av folat mot AKI för att säkert minska cirkulerande kreatininnivåer, progression till CKD/ESRD och dödlighet hos vuxna patienter med AKI behövs.

   1.6 Påverkan Om folatbehandling förbättrade utfall för 1 % av fallen, eftersom den globala bördan av AKI per år är 13 miljoner fall, skulle potentiellt 130 000 patienter kunna dra nytta per år; i HK, eftersom AKI identifierades med en rå sjukhusinläggning på 12 %, bland cirka 2 miljoner sjukhusinläggningar på ett år, skulle potentiellt 2 500 patienter kunna dra nytta per år.

2. Mål och hypoteser 2.1 Mål Denna studie syftar till att testa folattillförsel hos vuxna patienter med en infektion som upplever AKI för effektiviteten på dödlighet och njurfunktionsåterhämtning.

2.2 Hypotes Hypotesen för denna studie är att folattillförsel plus standardvård kommer att minska dödligheten och förbättra njurfunktionsåterhämtning, jämfört med endast standardvård.

2.3 Mål

1. Att bedöma hur effektiv folattillförsel är för att minska den ettåriga dödligheten
2. Att bedöma hur effektiv folattillförsel är för att förbättra AKI-återhämtning inom 7 dagar och förhindra progression till CKD vid 3 månader
3. Att bedöma hur effektiv folattillförsel är för att minska kardiovaskulära händelser under studieperioden

3 Undersökningsplan 3.1 Försökspersoner För att minska variabilitet och förväxlande faktorer introducerade av varierande etiologier för AKI fokuserar forskarna på AKI associerad med infektioner inklusive sepsis.

3.1.1 Inklusionskriterier

Patienter kommer att vara berättigade till studien om ALLA följande är närvarande:

1. Vuxna ≥18 år;
2. Närvaro av en infektion;
3. Diagnostiserade med AKI baserat på KDIGO-kriterier;
4. Förmåga att ge informerat samtycke eller ha en laglig företrädare för att ge samtycke.

3.1.2 Exklusionskriterier

Patienter kommer att uteslutas från studien om något av följande villkor är närvarande:

1. Patienter med AKI på grund av orsaker som inte är infektioner eller sepsis (t.ex. nefrotoxiska läkemedel eller obstruktion av urinflöde);
2. Känd överkänslighet eller kontraindikation mot folat;
3. Gravida eller ammande kvinnor;
4. Redan på folatbehandling

3.1.3 Urvalsstorlek Från den retrospektiva studien av AKI-patienter vid QMH från CDARS har folsyraicke-användare 76,4 % AKI-återhämtning (23,6 % icke-återhämtning) vid 7 dagar och 24,2 % ettårig dödlighet. Folsyraanvändare har 20,9 % icke-återhämtning vid 7 dagar och 11,6 % ettårig dödlighet.

Om forskarna antar att folattillförsel plus standardvård minskar den ettåriga dödligheten från 24,2 % till 11,6 %, kommer 191 deltagare per grupp att behövas för att upptäcka en signifikant skillnad med 90 % styrka på 5 %-nivån. Således skulle den totala urvalsstorleken vara 382 deltagare.

För AKI-återhämtning kommer antalet patienter (9968) som krävs för att upptäcka en signifikant skillnad med 90 % styrka på 5 %-nivån vara för många att hantera i denna studie. Dessutom är patienttillgängligheten begränsad i den enkla-centrumdesignen med tanke på att det fanns 2585 patienter identifierade i QMH 2023.

3.2 Metoder 3.2.1 Studiedesign En öppen, randomiserad kontrollerad studie med 1:1-förhållande.

Arm 1. Kontrollgrupp (inget specifikt läkemedel) Arm 2. Folatgrupp (5 mg folsyra, tas oralt en gång dagligen i 90 dagar)

Alla patienter diagnostiserade med AKI kommer att få standardvård. Läkemedlen kommer att initieras direkt efter att AKI-patienter rekryterats.

Uppföljningsbesök: Vid 3 och 12 månader.

Denna studie kommer att genomföras i överensstämmelse med principerna i Helsingforsdeklarationen och International Council for Harmonization Guideline for Good Clinical Practice (ICH-GCP, ICH E6[R3]) och rapporteras i enlighet med Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT)-uttalandet.

3.2.2 Screening, rekrytering och samtycke Först kommer forskarna att kontrollera sjukhusjournaler och Clinical Management System (CMS) för att identifiera potentiella deltagare. För det andra kommer forskarna att använda ett screeningsformulär för att bestämma berättigandet av potentiella deltagare och granska deras medicinska journaler. För det tredje kommer forskarna att närma sig berättigade patienter för att informera om studien och be om deras samtycke att delta.

3.2.3 Randomisering För att säkerställa balanserad allokering över behandlingsarmar och hantera potentiell förväxling på grund av tidigare existerande CKD kommer stratifierad blockrandomisering att användas. Patienter kommer att stratifieras efter CKD-status (närvaro vs. frånvaro) före randomisering. Inom varje strat kommer blockrandomisering att genomföras för att tilldela deltagare till antingen kontrollgruppen eller 5 mg/dag folsyragruppen.

En forskare utan kliniskt engagemang i studien kommer att göra blockrandomisering med www.randomization.com. Separata randomiseringslistor kommer att skapas för CKD- och icke-CKD-strata för att upprätthålla balans över armarna. Han/hon kommer att behålla de ursprungliga slumpmässiga allokeringssekvenserna på en otillgänglig tredje plats och arbeta med en kopia.

Studieinformationen och läkemedlen kommer att läggas i förseglade kuvert. Utvändigt på kuvertet kommer att innehålla namnet på studien och möjliga armar inuti, men inte vilken arm som är vald. Varje inskriven patient kommer att tilldelas ett ordningsnummer och få motsvarande kuvert. Patient-ID, datum, tid och annan information kommer att registreras på kuvertet. När patienterna har slutfört alla baslinjeutvärderingar kommer patienterna att allokeras behandlingen. I händelse av trasiga eller förlorade kuvert kommer forskaren att ta reda på vilket nummer kuvertet har och ersätta kuvertet med samma behandling enligt allokeringen.

3.2.4 Vanlig vård Beroende på orsak och svårighetsgrad för AKI inkluderar vanlig vård på sjukhus: blodtrycks- och cirkulerande elektrolytkontroll; kroppsvätskebalans (t.ex. med vätskeersättning och/eller diuretika); granskning och upphörande av nefrotoxiska läkemedel; borttagning av obstruktionen om det finns en blockering; och användning av antibiotika. I svåra fall kan dialys behövas. Vanlig vård är enligt läkarens skicklighet och kliniska historia.

3.2.5 Datainsamling Forskarna kommer att samla in data och uppföljningsutvärderingar. Baslinjedata inkluderar demografi, medicinsk historia, läkemedelsanvändning, fysisk undersökning, diagnostik, njurfunktionsparametrar, nutritionshistologi och standardvård som erhållits. Serumfolatnivåer kommer att mätas vid baslinje och vid 3 månader. Uppföljningen schemalagd vid 3 och 12 månader inkluderar besöksinformation, kliniska utfall, njurfunktionsparametrar och eventuella biverkningar. Uppföljning kommer att inkludera personliga besök, telefonsamtal, telehälsokonsultationer och granskning av elektroniska hälsorelater.

Forskarna kommer att övervaka patientföljsamhet genom regelbundna uppföljningssamtal och kontroller och uppmuntra följsamhet. Forskarna kommer att hantera säkerhetsproblem och frågor omedelbart.

Data kommer att samlas in i ett IT-system som kräver ett lösenord för åtkomst, och endast auktoriserad personal kan komma åt. Data kommer att matas in i realtid, och databasen kommer att kontrolleras regelbundet för att säkerställa noggrannhet och fullständighet. All studiepersonal involverad i datainsamling kommer att utbildas rigoröst för att säkerställa konfidentialitet, integritet och tillgänglighet för databasen.

3.2.6 Studieplatser Denna studie kommer att genomföras på ett navsjukhus (Local Clinical Centre (LCC), QMH) inom HK. Patienter kommer att rekryteras från ED, avdelningar och ICU med efterföljande uppföljning på medicinska avdelningar, ICU och hem (vid utskrivning). Vid LCC kommer en huvudforskare att vara ansvarig för studieaktiviteter, men mycket av arbetet kommer att utföras av medicinsk personal som behandlar patienter med AKI inom sjukhuset och av sjukhus- och universitetsforskningssjuksköterskor.