Folsäurebehandlung zur Verringerung des Todesrisikos im Jahr nach infektionsbedingtem akutem Nierenversagen (FOL-AKI)

1. Hintergrundinformationen Akutes Nierenversagen (ANV) betrifft jedes Jahr über 13 Millionen Menschen und weist eine Krankenhaussterblichkeit von 20–40 % auf. Es ist durch einen plötzlichen Verlust der Nierenfunktion gekennzeichnet und geht mit zahlreichen Langzeitfolgen einher, darunter chronische Nierenerkrankungen (CKD) und die Abhängigkeit von einer Nierenersatztherapie (RRT). Patienten mit ANV stellen eine erhebliche finanzielle Belastung für die Gesundheitsressourcen dar. Etwa 19–37 % der Patienten mit ANV erlangen ihre Nierenfunktion innerhalb eines Jahres nicht zurück, und 33 % der Patienten entwickeln eine akute Nierenerkrankung (AKD); aus dieser Gruppe entwickeln fast 27 % innerhalb von 90 Tagen nach der ANV-Diagnose eine CKD. Dies unterstreicht die entscheidende Bedeutung der frühzeitigen Erkennung und wirksamen Behandlung von ANV, um ein Fortschreiten zu verhindern.

   1.1 Epidemiologie des ANV ANV betrifft alle Länder, und seine Prävalenz reicht von <1 % bis 66 %. Neben populationsbedingten Unterschieden tragen verschiedene in epidemiologischen Studien verwendete Klassifikationssysteme zur unterschiedlichen Schätzung der ANV-Inzidenz bei. Für ANV in Hongkong (HK) sind nur wenige epidemiologische Daten verfügbar. Szeto und Pang berichteten, dass ANV bei 9,1 % aller Krankenhausaufnahmen von Erwachsenen in HK auftrat. Die rohe Sterblichkeitsrate von ANV bei Patienten, die eine Notaufnahme (ED) in HK aufsuchten, beträgt 25 %.

   1.2 Ätiologie des ANV ANV ist ein komplexes Syndrom. Die Ursachen von ANV können in prärenale, intrinsisch renale und postrenale Ursachen eingeteilt werden. Prärenale Ursachen beinhalten eine verminderte Nierenperfusion aufgrund von Medikamenten, Herzinsuffizienz, Infektionen, Sepsis oder Volumenmangel (z. B. Übergebrauch von Diuretika, schwere Dehydratation und Durchfall). Intrinsisch renale Ursachen beinhalten direkte Schädigungen der Nierenstrukturen, einschließlich vorbestehender Nierenfunktionsstörungen (z. B. Glomerulonephritis, interstitielle Nephritis und Vaskulitis) und nephrotoxischer Medikamente. Postrenales ANV ist auf eine Obstruktion des Harnflusses zurückzuführen (z. B. Nierensteine und Tumore) und ist besonders häufig bei älteren Männern. Sepsis, Infektionen und die Anwendung nephrotoxischer Medikamente sind insgesamt häufige Ursachen von ANV, die zu einer verminderten Nierendurchblutung führen. Auf Intensivstationen (ICU) tritt ANV bei mehr als der Hälfte der Patienten auf, und die Hälfte aller Patienten mit ANV auf der ICU hat eine Sepsis. Medikamentenbedingtes ANV tritt in 20 % der Krankenhausfälle auf. Zu den damit verbundenen Medikamenten gehören nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEI), Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARBs), Metformin, Aminoglykoside, Diuretika und jodhaltige Röntgenkontrastmittel.

   Die vielfältigen Ätiologien von ANV zusammen mit anderen Komorbiditäten machen es schwierig, die Pathophysiologie von ANV zu bestimmen und zu verstehen. In jüngster Zeit wird oxidativer Stress als primärer Mediator von ungünstigen Ergebnissen bei ANV anerkannt, der eine entscheidende Rolle sowohl bei der Initiierung als auch bei der weiteren Entwicklung von ANV spielt. Im Zusammenhang mit der unzureichenden Nierendurchblutung bei ANV stellt die Ischämie-Reperfusion den häufigsten Mechanismus dar, bei dem die Sauerstoff- und Nährstoffzufuhr sowie die Abfallentsorgung beeinträchtigt sind; dieses Missverhältnis zwischen Sauerstoffangebot und -bedarf sowie die Ansammlung von Abfallprodukten führen zu Zellschäden und sogar zum Zelltod. Sepsis-induziertes ANV löst ebenfalls oxidativen Stress aus. Oxidativer Stress als Schlüsselkomponente in der Pathophysiologie von ANV bietet ein Ziel für potenzielle Therapeutika.

   1.3 Behandlung von ANV Die KDIGO-Kriterien auf Basis von Serumkreatinin werden hauptsächlich zur Stadieneinteilung von ANV verwendet. Die Behandlung von ANV ist in erster Linie unterstützend. Der Schlüssel zur Behandlung liegt darin, die hämodynamische Stabilität sicherzustellen und Hypovolämie zu verhindern, um eine ausreichende Nierenperfusion zu gewährleisten. Je nach Ursache und Schweregrad von ANV umfassen die Behandlungen im Krankenhaus in der Regel: Blutdruck- und Elektrolytregulation; Körperflüssigkeitsbilanz (z. B. mit Flüssigkeitsersatz und/oder Diuretika); Überprüfung und Absetzen nephrotoxischer Medikamente; Beseitigung der Obstruktion, falls vorhanden; und Anwendung von Antibiotika. Mangelernährung betrifft auch Patienten mit ANV, was eine nierenfreundliche Ernährung, ausreichende Nährstoffzufuhr und die Einschränkung von Kalium erfordert. Es gibt keine zugelassenen pharmakologischen Wirkstoffe zur Behandlung von ANV.

   1.4 Folsäure Folsäure (Vitamin B9) kommt natürlicherweise in Lebensmitteln vor. Folsäure ist eine synthetische Stammverbindung der Folatfamilie. Folsäure wird zu 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) metabolisiert. 5-MTHF ist die biologisch aktive Form von Folat und die vorherrschende Form von Nahrungsfolat im Plasma.

   Ein systematischer Review wurde gemäß den PRISMA-Richtlinien durchgeführt und in PROSPERO registriert (CRD42024589377). Die Forscher durchsuchten sechs Datenbanken (PubMed, MEDLINE, CINAHL, CENTRAL, Embase und Web of Science) von ihrer Gründung bis März 2024 und identifizierten 36 randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), die die Anwendung von Folat bei Patienten mit CKD oder ANV untersuchten. Davon verglichen 22 RCTs die Anwendung von Folat mit keiner Anwendung bei Patienten mit CKD, mit Behandlungsdauern von 4 Wochen bis zu 4,5 medianen Jahren, wobei die Mehrheit Folsäure verwendete. Bemerkenswerterweise konzentrierten sich keine veröffentlichten Daten auf ANV-Populationen. Unter den eingeschlossenen RCTs berichteten 20, dass die Folatanwendung den Homocystein(Hcy)-Spiegel signifikant senkte, jedoch nicht direkt kardiovaskuläre Ereignisse bei CKD-Patienten reduzierte. Nur 5 Studien bewerteten Marker des Nierenerkrankungsfortschritts, darunter 3, die Serumkreatinin maßen, und 2, die die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) maßen, mit inkonsistenten Ergebnissen. Die größte Studie, die China Stroke Primary Prevention Trial mit 1671 CKD-Patienten, zeigte, dass die Folatanwendung im Vergleich zur Kontrollgruppe den jährlichen Rückgang der eGFR verlangsamte (0,96 ± 5,81 % vs. 1,72 ± 6,08 %). Ähnlich beobachteten Chang et al. eine moderate Reduktion des Serumkreatinins bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD), die Folat erhielten (10,94 ± 2,01 vs. 11,30 ± 2,31 in der Kontrollgruppe). Sicherheitsanalysen über alle 22 RCTs hinweg ergaben keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die auf Folat zurückzuführen waren, und es wurden keine signifikanten Unterschiede bei unerwünschten Ergebnissen zwischen der Behandlungs- und der Kontrollgruppe festgestellt.

   Niedrige Dosen: In einem Rattenmodell von ANV mit Ischämie-Reperfusion verbesserte 5-MTHF in einer niedrigen Dosis von 3 µg/kg Körpergewicht innerhalb von 24 Stunden die Nierenfunktion, reduzierte die Plasmakreatininspiegel und milderte oxidativen Stress. Die Expression von Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL), einem Marker für proximale Tubulusschäden, war nach der Folatbehandlung signifikant reduziert. 5-MTHF aktivierte den Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2), einen Schlüsselregulator des antioxidativen Abwehrsystems. Die Nrf2-Aktivierung reguliert die Genexpression von Entgiftungsenzymen und antioxidativen Proteinen, was entscheidend ist, um die antioxidative Abwehr gegen oxidativen Stressschaden wiederherzustellen. Oxidativer Stress ist hauptverantwortlich für die ungünstigen Ergebnisse bei ANV. Die Expression der antioxidativen Enzyme Superoxiddismutase-1 (SOD-1), Glutathion-synthetisierende Enzyme und Hämoxygenase-1 (HO-1) wurden alle nach der Folatbehandlung hochreguliert.

   Hohe Dosen: Folsäure, eine Vorstufe von Folat, wird in hohen Dosen, z. B. 250 mg/kg Körpergewicht, verwendet, um ANV bei Tieren zu induzieren. Hohe Dosen von Folsäure bleiben unmetabolisiert und verursachen ANV aufgrund des raschen Auftretens von Folsäurekristallen innerhalb der Nierentubuli mit anschließender akuter tubulärer Nekrose, epithelialer Regeneration und renaler kortikaler Vernarbung. Dies ist nur experimentell bei Tieren, und hohe Spiegel von Folsäure wurden bei klinischen Nierenerkrankungen nicht beobachtet.

   Vorläufige Daten Die Forscher führten eine retrospektive Studie durch, um die Epidemiologie und Ergebnisse von erwachsenen Patienten mit vermuteten Infektionen und diagnostiziertem ANV am Queen Mary Hospital (QMH) zu charakterisieren. Die Studie nutzte Daten aus dem Clinical Data Analysis and Reporting System (CDARS) der Hospital Authority (HA) für den Zeitraum zwischen dem 1. Januar 2023 und dem 31. Dezember 2023. Die Einschlusskriterien erforderten, dass die Patienten 18 Jahre oder älter waren, eine Infektion hatten und basierend auf den Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)-Kriterien mit ANV diagnostiziert wurden. Insgesamt 2585 Patienten erfüllten die Eignungskriterien, mit einem medianen Alter von 72 [IQR: 61, 84] Jahren und 56,0 % männlich. Die mediane Krankenhausverweildauer betrug 13 [IQR: 6, 26] Tage. Bemerkenswerterweise erholten sich 61,2 % (1581 Patienten) schnell innerhalb eines Tages, und nach 7 Tagen hatten sich 23,4 % (605 Patienten) nicht erholt, wobei die Mehrheit von ihnen (543 Patienten) nach 28 Tagen noch nicht erholt war. 28,1 % (727 Patienten) hatten eine Sepsis, und 13,8 % (357 Patienten) hatten eine vorbestehende CKD. Unter Patienten ohne vorbestehende CKD entwickelten 1,5 % (33 Patienten) innerhalb von 3 Monaten nach der ANV-Diagnose eine CKD. Die Einjahressterblichkeit betrug 23,2 % (600 Patienten).

   Eine retrospektive Analyse, die Folsäure-Anwender (206 Patienten) und Nicht-Anwender (2379 Patienten) verglich, wurde durchgeführt. Folsäure wurde gleichzeitig verschrieben, als das ANV auftrat. Die Mehrheit (178 Patienten) erhielt eine orale Dosis von 5 mg Folsäure täglich. Die mediane Behandlungsdauer betrug 35,5 Tage [IQR 13,25, 83]. Die Ergebnisse zeigten, dass Folsäure-Anwender etwas höhere Raten der ANV-Erholung nach 24 Stunden (64,1 % vs. 60,9 %) und 7 Tagen (79,1 % vs. 76,4 %) aufwiesen und eine signifikant niedrigere Einjahressterblichkeit hatten [11,6 % vs. 24,2 % (24 vs. 576 Patienten), P < 0,001] im Vergleich zu Nicht-Anwendern. Das Fortschreiten zu CKD nach 3 Monaten und kardiovaskuläre Ereignisse über ein Jahr nach ANV zeigten keine signifikanten Unterschiede. Die Forscher führten eine multivariate logistische Regressionsanalyse durch, um die Störfaktoren einschließlich Alter, Geschlecht, CKD, Diabetes mellitus, Hypertonie, Herzinsuffizienz, ischämischer Herzkrankheit, Schlaganfall und Sepsis zu analysieren, und bestätigten, dass die Anwendung von Folsäure zu 57 % [OR 0,428 (95 % CI: 0,275, 0,666), P = 0,0002] der Reduktion des Mortalitätsrisikos beitrug. Alter, Schlaganfall und Sepsis erhöhten das Mortalitätsrisiko; Geschlecht, Diabetes mellitus, Hypertonie, Herzinsuffizienz und ischämische Herzkrankheit beeinflussten die Patientenssterblichkeit nicht signifikant; und CKD verringerte unerwarteterweise das Mortalitätsrisiko um 28 % (P = 0,0325). Patienten mit CKD stehen oft unter intensiverer medizinischer Überwachung und Behandlung und erhalten umfassendere Versorgung, was zu einer besseren allgemeinen Gesundheit und erhöhtem Überleben beitragen kann.

   Die Diskrepanz zwischen der Reduktion der Einjahressterblichkeit und der nicht signifikanten ANV-Erholung könnte die multifaktorielle Natur der Sterblichkeit bei ANV-Patienten widerspiegeln. Während die frühe Nierenerholung wichtig ist, wird das Langzeitüberleben durch systemische Entzündungen, kardiovaskuläre Ereignisse und den Ernährungszustand beeinflusst. Die bekannten Rollen von Folat bei der Endothelfunktion, dem Homocysteinstoffwechsel und der Modulation von oxidativem Stress könnten Überlebensvorteile unabhängig von der kurzfristigen Nierenerholung verleihen.

   Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass die beobachtete Mortalitätsreduktion durch Mechanismen vermittelt wird, die über die unmittelbare Verbesserung der Nierenfunktion hinausgehen. Sepsis, die Hauptursache von ANV bei kritisch kranken Patienten, löst eine systemische Entzündungsreaktion und einen Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies aus, die weitreichende Zellschäden verursachen. Es wurde gezeigt, dass Folat oxidativen Stress in einem Rattenmodell von ANV mildert. Der Nutzen von Folat könnte in der Abschwächung von systemischem oxidativem Stress liegen. Darüber hinaus hat die ANV-Erholung, definiert durch Serumkreatinin, inhärente Einschränkungen. Kreatinin ist ein verzögerter und unvollkommener Marker der Nierenfunktion, insbesondere bei Sepsis. Septisches ANV beinhaltet eine komplexe Pathophysiologie einschließlich Tubulusschäden, mikrovaskulärer Dysfunktion und systemischer Entzündung, die durch Kreatininspiegel allein nicht angemessen dargestellt wird. Eine prospektive randomisierte kontrollierte Studie ist wichtig, um die Beobachtung zu bestätigen oder zu widerlegen und den kausalen Zusammenhang zwischen Folat und verbessertem Überleben zu untersuchen.

   Um den Einfluss des CKD-Status weiter zu untersuchen, wurden Subgruppenanalysen durchgeführt. Unter 357 Patienten mit CKD hatten Folsäure-Anwender (n = 55) relativ höhere ANV-Erholungsraten nach 24 Stunden (74,5 % vs. 73,2 %), 7 Tagen (87,3 % vs. 84,4 %) und 28 Tagen (89,1 % vs. 85,1 %), zusammen mit einer signifikant niedrigeren Einjahressterblichkeit (5,5 % vs. 20,5 %, P = 0,0069). In der Kohorte ohne CKD (n = 2228) hatten Folsäure-Anwender (n = 151) vergleichbare ANV-Erholungsraten wie Nicht-Anwender nach 24 Stunden (62,9 % vs. 61,8 %), 7 Tagen (78,8 % vs. 79,0 %) und 28 Tagen (78,8 % vs. 79,8 %) und zeigten immer noch eine signifikant niedrigere Einjahressterblichkeit (13,9 % vs. 24,7 %, P = 0,0021). Im Vergleich zur Gesamtkohorte zeigten die Subgruppenanalysen einen konsistenten Trend einer reduzierten Einjahressterblichkeit unter Folsäure-Anwendern, unabhängig vom CKD-Status.

   Diese Ergebnisse legen nahe, dass Folat das Potenzial hat, die ANV-Erholung zu verbessern und die Patientenssterblichkeit zu verringern, was weitere Untersuchungen in der vorgeschlagenen Studie rechtfertigt. Die retrospektive Studie ist jedoch durch die Kohortenselektion eingeschränkt, die nicht streng zwischen Behandlungs- und Kontrollgruppen abgeglichen wurde, und die Dauer der Folatbehandlung variierte. Es könnte unerkannte Störfaktoren und Selektionsbias bezüglich der Wirkung von Folsäure auf die Sterblichkeit geben. Daher besteht ein dringender Bedarf, eine gründliche klinische Studie durchzuführen, um die Rolle der Folatverabreichung auf die Ergebnisse von ANV-Patienten zu untersuchen.

   1.5 Unerfüllter klinischer Bedarf ANV ist ein häufiges Gesundheitsproblem mit hoher Morbidität und Mortalität im Krankenhaus. Verzögerungen bei der Erkennung und Behandlung führen zu einer Krankenhaussterblichkeitsrate von 20–40 %, die höher ist als bei akutem Schlaganfall und akutem Myokardinfarkt zusammen. Die Behandlung von ANV ist in erster Linie unterstützend. Es gibt keine zugelassenen pharmakologischen Wirkstoffe zur Behandlung von ANV. Oxidativer Stress bietet ein Ziel für Therapeutika. Tierversuche haben gezeigt, dass Folat IN NIEDRIGEN DOSEN oxidativen Stress milderte, Plasmakreatininspiegel senkte und die Nierenfunktion von ANV verbesserte. Die Verabreichung von Folat wurde in randomisierten klinischen Studien untersucht, um das Überleben von Patienten mit CKD zu verbessern. Es werden Belege für die schützende Wirkung von Folat gegen ANV benötigt, um sicher zirkulierende Kreatininspiegel zu senken, das Fortschreiten zu CKD/ESRD und die Sterblichkeit bei erwachsenen Patienten mit ANV zu reduzieren.

   1.6 Auswirkungen Wenn die Folatbehandlung das Ergebnis für 1 % der Fälle verbessert, und die globale Belastung durch ANV pro Jahr 13 Millionen Fälle beträgt, könnten potenziell 130.000 Patienten pro Jahr profitieren; in HK, wo ANV mit einer rohen Krankenhauseinweisungsrate von 12 % identifiziert wurde, könnten unter etwa 2 Millionen Krankenhauseinweisungen pro Jahr potenziell 2.500 Patienten pro Jahr profitieren.

2. Ziele und Hypothesen 2.1 Ziele Diese Studie zielt darauf ab, die Verabreichung von Folat bei erwachsenen Patienten mit einer Infektion und ANV auf die Wirksamkeit hinsichtlich Sterblichkeit und Nierenfunktionserholung zu testen.

2.2 Hypothese Die Hypothese dieser Studie ist, dass die Verabreichung von Folat plus Standardversorgung im Vergleich zur alleinigen Standardversorgung die Sterblichkeit reduziert und die Nierenfunktionserholung verbessert.

2.3 Ziele

1. Bewertung der Wirksamkeit der Folatverabreichung auf die Reduktion der Einjahressterblichkeit
2. Bewertung der Wirksamkeit der Folatverabreichung auf die Verbesserung der ANV-Erholung innerhalb von 7 Tagen und die Verhinderung des Fortschreitens zu CKD nach 3 Monaten
3. Bewertung der Wirksamkeit der Folatverabreichung auf die Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse während des Studienzeitraums

3 Untersuchungsplan 3.1 Probanden Um Variabilität und Störfaktoren, die durch verschiedene Ätiologien von ANV eingeführt werden, zu reduzieren, konzentrieren sich die Forscher auf ANV, das mit Infektionen einschließlich Sepsis assoziiert ist.

3.1.1 Einschlusskriterien

Patienten sind für die Studie geeignet, wenn ALLE folgenden Bedingungen vorliegen:

1. Erwachsene ≥18 Jahre;
2. Vorhandensein einer Infektion;
3. Diagnose von ANV basierend auf KDIGO-Kriterien;
4. Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung oder Vorhandensein eines gesetzlichen Vertreters zur Einwilligung.

3.1.2 Ausschlusskriterien

Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eine der folgenden Bedingungen vorliegt:

1. Patienten mit ANV aufgrund von Ursachen, die nicht Infektionen oder Sepsis sind (z. B. nephrotoxische Medikamente oder Obstruktion des Harnflusses);
2. Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegen Folat;
3. Schwangere oder stillende Frauen;
4. Bereits unter Folatbehandlung

3.1.3 Stichprobengröße Aus der retrospektiven Studie von ANV-Patienten am QMH aus CDARS haben Folsäure-Nicht-Anwender eine ANV-Erholung von 76,4 % (23,6 % Nicht-Erholung) nach 7 Tagen und eine Einjahressterblichkeit von 24,2 %. Folsäure-Anwender haben eine Nicht-Erholung von 20,9 % nach 7 Tagen und eine Einjahressterblichkeit von 11,6 %.

Wenn die Forscher annehmen, dass die Folatverabreichung plus Standardversorgung die Einjahressterblichkeit von 24,2 % auf 11,6 % reduziert, werden 191 Teilnehmer pro Gruppe benötigt, um einen signifikanten Unterschied mit 90 % Power auf dem 5 %-Niveau zu erkennen. Daher wäre die Gesamtstichprobengröße 382 Teilnehmer.

Für die ANV-Erholung wäre die Anzahl der Patienten (9968), die benötigt wird, um einen signifikanten Unterschied mit 90 % Power auf dem 5 %-Niveau zu erkennen, zu hoch, um in dieser Studie bewältigt zu werden. Auch die Patientenzahl ist im Ein-Zentren-Design begrenzt, da 2023 in QMH 2585 Patienten identifiziert wurden.

3.2 Methoden 3.2.1 Studiendesign Eine offene, randomisierte kontrollierte Studie mit einem Verhältnis von 1:1.

Arm 1. Kontrollgruppe (keine spezifische Medikation) Arm 2. Folatgruppe (5 mg Folsäure, oral einmal täglich für 90 Tage)

Alle Patienten mit diagnostiziertem ANV erhalten Standardversorgung. Die Medikamente werden unmittelbar nach der Rekrutierung von ANV-Patienten initiiert.

Nachsorgetermine: Nach 3 und 12 Monaten.

Diese Studie wird gemäß den Prinzipien der Deklaration von Helsinki und der International Council for Harmonization Guideline for Good Clinical Practice (ICH-GCP, ICH E6[R3]) durchgeführt und gemäß der Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT)-Erklärung berichtet.

3.2.2 Screening, Rekrutierung und Einwilligung Zuerst werden die Forscher Krankenhausakten und das Clinical Management System (CMS) überprüfen, um potenzielle Teilnehmer zu identifizieren. Zweitens werden die Forscher ein Screening-Formular verwenden, um die Eignung potenzieller Teilnehmer zu bestimmen, und ihre Krankenakten überprüfen. Drittens werden die Forscher geeignete Patienten kontaktieren, um über die Studie zu informieren und um ihre Einwilligung zur Teilnahme zu bitten.

3.2.3 Randomisierung Um eine ausgewogene Zuteilung über die Behandlungsarme sicherzustellen und potenzielle Störfaktoren aufgrund von vorbestehender CKD anzugehen, wird eine stratifizierte Blockrandomisierung eingesetzt. Patienten werden vor der Randomisierung nach CKD-Status (Vorhandensein vs. Fehlen) stratifiziert. Innerhalb jeder Schicht wird eine Blockrandomisierung durchgeführt, um Teilnehmer entweder der Kontrollgruppe oder der 5 mg/Tag Folsäure-Gruppe zuzuteilen.

Ein Forscher ohne klinische Beteiligung an der Studie führt die Blockrandomisierung unter Verwendung von www.randomization.com durch. Separate Randomisierungslisten werden für CKD- und Nicht-CKD-Schichten erstellt, um das Gleichgewicht über die Arme hinweg zu erhalten. Er/Sie bewahrt die originalen Randomisierungssequenzen an einem unzugänglichen dritten Ort auf und arbeitet mit einer Kopie.

Die Studieninformationen und Medikamente werden in versiegelte Umschläge gelegt. Die Außenseite des Umschlags enthält den Namen der Studie und die möglichen enthaltenen Arme, aber nicht, welcher Arm ausgewählt ist. Jeder eingeschriebene Patient erhält eine Ordnungsnummer und den entsprechenden Umschlag. Die Patienten-ID, Datum, Uhrzeit und andere Informationen werden auf dem Umschlag vermerkt. Sobald die Patienten alle Baseline-Bewertungen abgeschlossen haben, werden sie der Behandlung zugeteilt. Im Falle von beschädigten oder verlorenen Umschlägen ermittelt der Forscher die Nummer des Umschlags und ersetzt den Umschlag mit derselben Behandlung gemäß der Zuteilung.

3.2.4 Standardversorgung Je nach Ursache und Schweregrad von ANV umfasst die Standardversorgung im Krankenhaus: Blutdruck- und Elektrolytregulation; Körperflüssigkeitsbilanz (z. B. mit Flüssigkeitsersatz und/oder Diuretika); Überprüfung und Absetzen nephrotoxischer Medikamente; Beseitigung der Obstruktion, falls vorhanden; und Anwendung von Antibiotika. In schweren Fällen kann eine Dialyse erforderlich sein. Die Standardversorgung erfolgt nach ärztlichem Ermessen und klinischer Geschichte.

3.2.5 Datenerfassung Die Forscher werden Daten und Nachsorgebewertungen sammeln. Die Basisdaten umfassen Demografie, Krankengeschichte, Medikamenteneinnahme, körperliche Untersuchung, Diagnostik, Nierenfunktionsparameter, Ernährungszustand und erhaltene Standardversorgung. Serumfolatspiegel werden zu Baseline und nach 3 Monaten gemessen. Die Nachsorge, geplant nach 3 und 12 Monaten, umfasst Besuchsinformationen, klinische Ergebnisse, Nierenfunktionsparameter und etwaige unerwünschte Ereignisse. Die Nachsorge umfasst persönliche Besuche, Telefonanrufe, Telemedizin-Konsultationen und Überprüfung elektronischer Gesundheitsakten.

Die Forscher werden die Patientenadhärenz durch regelmäßige Nachsorgeanrufe und Kontakte überwachen und zur Adhärenz ermutigen. Die Forscher werden Sicherheitsbedenken und Probleme umgehend adressieren.

Die Daten werden in ein IT-System eingegeben, das ein Passwort für den Zugriff erfordert, und nur autorisiertes Personal kann darauf zugreifen. Die Daten werden in Echtzeit eingegeben, und die Datenbank wird regelmäßig überprüft, um Genauigkeit und Vollständigkeit sicherzustellen. Alle an der Datenerfassung beteiligten Studienmitarbeiter werden gründlich geschult, um Vertraulichkeit, Integrität und Verfügbarkeit der Datenbank zu gewährleisten.

3.2.6 Studienorte Diese Studie wird in einem zentralen Krankenhaus (Local Clinical Centre (LCC), QMH) innerhalb von HK durchgeführt. Patienten werden aus der ED, Stationen und ICU rekrutiert mit anschließender Nachsorge auf den medizinischen Stationen, ICUs und zu Hause (nach Entlassung). Am LCC ist ein Hauptuntersucher für die Studienaktivitäten verantwortlich, aber ein Großteil der Arbeit wird von medizinischem Personal, das Patienten mit ANV im Krankenhaus behandelt, sowie von Krankenhaus- und Universitätsforschungsschwestern durchgeführt.