Tratamento com Folato para Reduzir o Risco de Morte no Ano Seguinte a Lesão Renal Aguda Relacionada com Infeção (FOL-AKI)

1. Informação de Fundo A Lesão Renal Aguda (LRA) afeta mais de 13 milhões de pessoas anualmente e apresenta uma mortalidade hospitalar de 20-40%.
   Caracteriza-se por uma perda abrupta da função renal e está associada a múltiplas sequelas a longo prazo, incluindo doença renal crónica (DRC) e dependência de terapia de substituição renal (TSR).
   Os doentes com LRA representam um encargo financeiro substancial para os recursos de saúde.
   Aproximadamente 19%-37% dos doentes com LRA não recuperam a função renal no prazo de um ano, e 33% dos doentes progridem para doença renal aguda (DRA), e deste subgrupo, cerca de 27% desenvolvem DRC no prazo de 90 dias após o diagnóstico de LRA.
   Isto realça a importância crítica da deteção precoce e da gestão eficaz da LRA para prevenir a progressão.

   1.1 Epidemiologia da LRA A LRA afeta todos os países, e a sua prevalência varia de <1% a 66%.
   Para além da variação populacional, os diferentes sistemas de classificação utilizados em estudos epidemiológicos contribuem para a estimativa variável da incidência da LRA.
   Existem poucos dados epidemiológicos disponíveis para a LRA em Hong Kong (HK).
   Szeto e Pang reportaram que a LRA estava presente em 9.1% de todas as admissões hospitalares de adultos em HK.
   A taxa de mortalidade bruta da LRA em doentes que recorreram a um serviço de urgência (SU) em HK é de 25%.

   1.2 Etiologia da LRA A LRA é uma síndrome complexa.
   As causas da LRA podem ser classificadas em pré-renais, renais intrínsecas e pós-renais.
   As causas pré-renais envolvem perfusão renal reduzida devido a medicamentos, insuficiência cardíaca, infeções, sépsis ou depleção de volume (por exemplo, uso excessivo de diuréticos, desidratação grave e diarreia).
   As causas renais intrínsecas envolvem dano direto nas estruturas renais, incluindo comprometimento renal pré-existente (por exemplo, glomerulonefrite, nefrite intersticial e vasculite), e fármacos nefrotóxicos.
   A LRA pós-renal deve-se à obstrução do fluxo urinário (por exemplo, cálculo renal e tumores), e é especialmente comum em homens idosos.
   A sépsis, infeções e o uso de fármacos nefrotóxicos são causas comuns de LRA no geral, levando a uma redução do fluxo sanguíneo renal.
   Em ambientes de unidade de cuidados intensivos (UCI), a LRA ocorre em mais de metade dos doentes, e metade de todos os doentes com LRA na UCI têm sépsis.
   A LRA induzida por fármacos ocorre em 20% dos casos hospitalares.
   Os fármacos associados incluem anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), bloqueadores dos recetores da angiotensina II (BRAII), metformina, aminoglicosídeos, diuréticos e contraste de raios-X contendo iodo.

   As diversas etiologias da LRA, juntamente com outras comorbilidades, tornam difícil determinar e compreender a fisiopatologia da LRA.
   Recentemente, o stresse oxidativo tem sido aceite como o principal mediador dos resultados adversos na LRA, desempenhando um papel crítico tanto na iniciação como no desenvolvimento posterior da LRA.
   No contexto do fluxo sanguíneo renal deficiente na LRA, a isquemia-reperfusão representa o mecanismo mais comum no qual a entrega de oxigénio e nutrientes, bem como a remoção de resíduos, estão comprometidos; este desequilíbrio entre oferta e procura de oxigénio, e a acumulação de resíduos levam a lesão celular e mesmo morte.
   A LRA induzida por sépsis também desencadeia stresse oxidativo.
   O stresse oxidativo como um componente-chave na fisiopatologia da LRA fornece um alvo para potenciais terapêuticas.

   1.3 Tratamento para a LRA Os critérios baseados na creatinina sérica da KDIGO são maioritariamente utilizados para estadificar a LRA.
   A gestão da LRA é principalmente de suporte.
   A chave para a gestão é garantir estabilidade hemodinâmica e prevenir hipovolemia de forma a assegurar perfusão renal suficiente.
   Dependendo da causa e gravidade da LRA, os tratamentos hospitalares geralmente incluem: controlo da pressão arterial e de eletrólitos circulantes; equilíbrio de fluidos corporais (por exemplo, com reposição de fluidos e/ou diuréticos); revisão e cessação de medicação nefrotóxica; remoção da obstrução se houver obstrução; e uso de antibióticos.
   A desnutrição também afeta doentes com LRA, o que requer uma dieta amiga do rim, nutrição adequada e restrição de potássio.
   Não existem agentes farmacológicos aprovados para o tratamento da LRA.

   1.4 Folato O folato (vitamina B9) ocorre naturalmente nos alimentos.
   O ácido fólico é um composto parental sintético da família do folato.
   O ácido fólico é metabolizado em 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF).
   O 5-MTHF é a forma biologicamente ativa do folato e a forma predominante de folato dietético no plasma.

   Foi realizada uma revisão sistemática de acordo com as diretrizes PRISMA e registada no PROSPERO (CRD42024589377).
   Os investigadores pesquisaram seis bases de dados (PubMed, MEDLINE, CINAHL, CENTRAL, Embase e Web of Science) desde a sua criação até março de 2024, identificando 36 ensaios controlados randomizados (ECRs) que avaliaram o uso de folato em doentes com DRC ou LRA.
   Destes, 22 ECRs compararam o uso de folato com a não utilização em doentes com DRC, com durações de tratamento variando de 4 semanas a 4,5 anos medianos, e a maioria utiliza ácido fólico.
   Notavelmente, não existem dados publicados focados em populações com LRA.
   Entre os ECRs incluídos, 20 reportaram que o uso de folato reduziu significativamente os níveis de homocisteína (Hcy) mas não reduziu diretamente eventos cardiovasculares em doentes com DRC.
   Apenas 5 ensaios avaliaram marcadores de progressão da doença renal, incluindo 3 que mediram creatinina sérica e 2 que mediram a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) com resultados inconsistentes.
   O maior estudo, o China Stroke Primary Prevention Trial com 1671 doentes com DRC, demonstrou que o uso de folato retardou o declínio anual na TFGe comparado com os controlos (0,96 ± 5,81% vs. 1,72 ± 6,08%, respetivamente).
   Da mesma forma, Chang et al. observaram uma redução modesta na creatinina sérica em doentes com doença renal em estádio terminal (DRET) que receberam folato (10,94 ± 2,01 vs. 11,30 ± 2,31 nos controlos).
   Análises de segurança em todos os 22 ECRs revelaram que não houve eventos adversos graves atribuíveis ao folato, e não foram notadas diferenças significativas nos resultados adversos entre os grupos de tratamento e controlo.

   Doses baixas: Num modelo de rato de LRA com isquemia-reperfusão, o 5-MTHF numa dose baixa de 3 μg/kg de peso corporal melhorou a função renal, reduziu os níveis de creatinina plasmática e aliviou o stresse oxidativo no prazo de 24 horas.
   A expressão da lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos (NGAL), um marcador de lesão tubular proximal, foi significativamente reduzida após o tratamento com folato.
   O 5-MTHF ativou o fator nuclear eritroide 2 relacionado com o fator 2 (Nrf2), um regulador-chave do sistema de defesa antioxidante.
   A ativação do Nrf2 regula a expressão génica de enzimas de desintoxicação e proteínas antioxidantes, o que é vital para restaurar a defesa antioxidante contra lesões por stresse oxidativo.
   O stresse oxidativo é o principal responsável pelos resultados adversos na LRA.
   A expressão de enzimas antioxidantes, superóxido dismutase-1 (SOD-1), enzimas sintetizadoras de glutationa e heme oxigenase-1 (HO-1), foram todas reguladas positivamente após o tratamento com folato.

   Doses elevadas: O ácido fólico, um precursor do folato, em doses elevadas, por exemplo, 250 mg/kg de peso corporal, é utilizado para induzir LRA em animais.
   Doses elevadas de ácido fólico permanecem não metabolizadas e causam LRA devido ao início rápido de cristais de ácido fólico dentro dos túbulos renais com consequente necrose tubular aguda, regeneração epitelial e cicatrização cortical renal.
   Isto é apenas experimental em animais, e níveis elevados de ácido fólico não foram observados em doenças renais clínicas.

   Dados preliminares Os investigadores realizaram um estudo retrospetivo para caracterizar a epidemiologia e os resultados de doentes adultos com infeções presumidas e diagnosticados com LRA no Queen Mary Hospital (QMH).
   O estudo utilizou dados do Clinical Data Analysis and Reporting System (CDARS) da Hospital Authority (HA) para o período entre 1 de janeiro de 2023 e 31 de dezembro de 2023.
   Os critérios de inclusão exigiam que os doentes tivessem 18 anos ou mais, tivessem uma infeção e fossem diagnosticados com LRA com base nos critérios Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO).
   Um total de 2585 doentes cumpriu os critérios de elegibilidade, com uma idade mediana de 72 [IQR: 61, 84] anos e 56,0% sendo do sexo masculino.
   A duração mediana da estadia hospitalar foi de 13 [IQR: 6, 26] dias.
   Notavelmente, 61,2% (1581 doentes) recuperaram rapidamente no prazo de um dia, e aos 7 dias 23,4% (605 doentes) não recuperaram e a maioria deles (543 doentes) permaneceu sem recuperação aos 28 dias.
   28,1% (727 doentes) tinham sépsis, e 13,8% (357 doentes) tinham DRC pré-existente.
   Entre os doentes sem DRC pré-existente, 1,5% (33 doentes) desenvolveram DRC aos 3 meses após o diagnóstico de LRA.
   A mortalidade a um ano foi de 23,2% (600 doentes).

   Foi realizada uma análise retrospetiva comparando utilizadores de ácido fólico (206 doentes) e não utilizadores (2379 doentes).
   O ácido fólico foi prescrito ao mesmo tempo em que a LRA ocorreu.
   A maioria (178 doentes) recebeu uma dose oral de 5 mg de ácido fólico diariamente.
   O período de tratamento mediano foi de 35,5 dias [IQR 13,25, 83].
   Os resultados revelaram que os utilizadores de ácido fólico tiveram taxas ligeiramente mais altas de recuperação da LRA às 24 horas (64,1% vs. 60,9%) e aos 7 dias (79,1% vs. 76,4%), e tiveram uma mortalidade a um ano significativamente menor [11,6% vs. 24,2% (24 vs. 576 doentes), P < 0,001], comparado com não utilizadores.
   A progressão para DRC aos 3 meses e eventos cardiovasculares ao longo de um ano após a LRA não mostraram diferenças significativas.
   Os investigadores realizaram uma análise de regressão logística multivariada para analisar os fatores de confusão, incluindo idade, género, DRC, diabetes mellitus, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença cardíaca isquémica, acidente vascular cerebral (AVC) e sépsis, e confirmaram que o uso de ácido fólico contribuiu para 57% [OR 0,428 (IC 95%: 0,275, 0,666), P = 0,0002] da redução do risco de mortalidade.
   A idade, AVC e sépsis aumentaram o risco de mortalidade; o género, diabetes mellitus, hipertensão, insuficiência cardíaca e doença cardíaca isquémica não afetaram significativamente a mortalidade dos doentes; e a DRC inesperadamente diminuiu o risco de mortalidade em 28% (P= 0,0325).
   Os doentes com DRC estão frequentemente sob vigilância e gestão médica mais intensas, e recebem cuidados mais abrangentes, o que pode contribuir para uma melhor saúde geral e aumento da sobrevivência.

   A discrepância entre a redução da mortalidade a um ano e a recuperação não significativa da LRA pode refletir a natureza multifatorial da mortalidade em doentes com LRA.
   Embora a recuperação renal precoce seja importante, a sobrevivência a longo prazo é influenciada pela inflamação sistémica, eventos cardiovasculares e estado nutricional.
   Os papéis conhecidos do folato na função endotelial, metabolismo da homocisteína e modulação do stresse oxidativo podem conferir benefícios de sobrevivência independentes da recuperação renal a curto prazo.

   Os investigadores hipotetizam que a redução da mortalidade observada é mediada por mecanismos além da melhoria imediata da função renal.
   A sépsis, a principal causa de LRA em doentes críticos, desencadeia uma resposta inflamatória sistemática e uma onda de espécies reativas de oxigénio que causam dano celular generalizado.
   Foi demonstrado que o folato alivia o stresse oxidativo num modelo de rato de LRA.
   O benefício do folato pode residir na atenuação do stresse oxidativo sistémico.
   Além disso, a recuperação da LRA definida pela creatinina sérica tem limitações inerentes.
   A creatinina é um marcador tardio e imperfeito da função renal, especialmente na sépsis.
   A LRA séptica envolve fisiopatologia complexa, incluindo lesão tubular, disfunção microvascular e inflamação sistémica, que não é adequadamente representada apenas pelos níveis de creatinina.
   Um ensaio controlado randomizado prospetivo é importante para confirmar ou refutar a observação, e para investigar a ligação causal entre o folato e a sobrevivência melhorada.

   Para explorar mais a influência do estado de DRC, foram realizadas análises de subgrupos.
   Entre 357 doentes com DRC, os utilizadores de ácido fólico (n = 55) tiveram taxas de recuperação da LRA relativamente mais altas às 24 horas (74,5% vs. 73,2%), aos 7 dias (87,3% vs. 84,4%), e aos 28 dias (89,1% vs. 85,1%), juntamente com mortalidade a um ano significativamente menor (5,5% vs. 20,5%, P = 0,0069).
   Na coorte sem DRC (n = 2228), os utilizadores de ácido fólico (n = 151) tiveram taxas de recuperação da LRA comparáveis às dos não utilizadores às 24 horas (62,9% vs. 61,8%), aos 7 dias (78,8% vs. 79,0%), e aos 28 dias (78,8% vs. 79,8%), e ainda mostraram mortalidade a um ano significativamente menor (13,9% vs. 24,7%, P = 0,0021).
   Comparado com a coorte global, as análises de subgrupos revelaram uma tendência consistente de redução da mortalidade a um ano entre os utilizadores de ácido fólico, independentemente do estado de DRC.

   Estes achados sugerem que o folato tem potencial para melhorar a recuperação da LRA e diminuir a mortalidade dos doentes, justificando uma investigação mais aprofundada no estudo proposto.
   O estudo retrospetivo, no entanto, é limitado pela seleção da coorte que não foi rigorosamente emparelhada entre os grupos de tratamento e controlo, e o período de tratamento com folato variou.
   Pode haver fatores de confusão não identificados e viés de seleção do efeito do ácido fólico na mortalidade.
   Portanto, há uma necessidade premente de realizar um estudo clínico minucioso para investigar o papel da administração de folato nos resultados dos doentes com LRA.

   1.5 Necessidade Clínica Não Satisfeita A LRA é um problema de saúde comum com alta morbilidade e mortalidade hospitalar.
   Atrasos na deteção e tratamento resultam numa taxa de mortalidade intra-hospitalar de 20-40% que é superior à do AVC agudo e do enfarte agudo do miocárdio combinados.
   A gestão da LRA é principalmente de suporte.
   Não existem agentes farmacológicos aprovados para o tratamento da LRA.
   O stresse oxidativo fornece um alvo para terapêuticas.
   Experiências em animais mostraram que o folato EM BAIXAS DOSES aliviou o stresse oxidativo, diminuiu os níveis de creatinina plasmática e melhorou a função renal da LRA.
   A administração de folato tem sido estudada para melhorar a sobrevivência de doentes com DRC usando ensaios clínicos randomizados.
   São necessárias evidências para o efeito protetor do folato contra a LRA para reduzir com segurança os níveis de creatinina circulante, progressão para DRC/DRET e mortalidade em doentes adultos com LRA.

   1.6 Impacto Se o tratamento com folato melhorar o resultado para 1% dos casos, como o encargo global da LRA por ano é de 13 milhões de casos, então potencialmente 130.000 doentes poderiam beneficiar por ano; em HK, como a LRA identificada com uma admissão hospitalar bruta de 12%, entre cerca de 2 milhões de admissões hospitalares num ano, potencialmente 2.500 doentes poderiam beneficiar por ano.

2. Objetivos e Hipóteses 2.1 Objetivos Este estudo visa testar a administração de folato em doentes adultos com uma infeção que experienciam LRA para a eficácia na mortalidade e recuperação da função renal.

2.2 Hipótese A hipótese deste estudo é que a administração de folato mais cuidados padrão reduzirá a mortalidade e melhorará a recuperação da função renal, comparado com cuidados padrão isolados.

2.3 Objetivos

1. Avaliar quão eficaz é a administração de folato na redução da mortalidade a um ano
2. Avaliar quão eficaz é a administração de folato na melhoria da recuperação da LRA no prazo de 7 dias, e na prevenção da progressão para DRC aos 3 meses
3. Avaliar quão eficaz é a administração de folato na redução de eventos cardiovasculares durante o período do estudo

3 Plano de Investigação 3.1 Sujeitos Para reduzir a variabilidade e os fatores de confusão introduzidos por diversas etiologias da LRA, os investigadores focam-se na LRA associada a infeções, incluindo sépsis.

3.1.1 Critérios de inclusão

Os doentes serão elegíveis para o estudo se TODOS os seguintes estiverem presentes:

1. Adultos ≥18 anos de idade;
2. Presença de uma infeção;
3. Diagnosticados com LRA com base nos critérios KDIGO;
4. Capacidade de fornecer consentimento informado ou ter um representante legalmente autorizado para fornecer consentimento.

3.1.2 Critérios de exclusão

Os doentes serão excluídos do estudo se alguma das seguintes condições estiver presente:

1. Doentes com LRA devido a causas não infeciosas ou sépsis (por exemplo, fármacos nefrotóxicos ou obstrução do fluxo urinário);
2. Hipersensibilidade conhecida ou contraindicação ao folato;
3. Mulheres grávidas ou a amamentar;
4. Já em tratamento com folato

3.1.3 Tamanho da Amostra Do estudo retrospetivo de doentes com LRA no QMH a partir do CDARS, os não utilizadores de ácido fólico têm 76,4% de recuperação da LRA (23,6% sem recuperação) aos 7 dias, e 24,2% de mortalidade a um ano.
Os utilizadores de ácido fólico têm 20,9% de não recuperação aos 7 dias, e 11,6% de mortalidade a um ano.

Se os investigadores assumirem que a administração de folato mais cuidados padrão reduz a mortalidade a um ano de 24,2% para 11,6%, serão necessários 191 participantes por grupo para detetar uma diferença significativa com 90% de poder ao nível de 5%.
Assim, o tamanho total da amostra seria de 382 participantes.

Para a recuperação da LRA, o número de doentes (9968) necessário para detetar uma diferença significativa com 90% de poder ao nível de 5% será demasiado para ser tratado neste estudo.
Além disso, a disponibilidade de doentes é limitada no desenho de centro único, considerando que foram identificados 2585 doentes no QMH em 2023.

3.2 Métodos 3.2.1 Desenho do estudo Um ensaio controlado randomizado aberto com proporção 1:1.

Braço 1. Grupo controlo (sem medicação específica) Braço 2. Grupo folato (5 mg de ácido fólico, tomado oralmente uma vez por dia durante 90 dias)

Todos os doentes diagnosticados com LRA receberão cuidados padrão.
Os medicamentos serão iniciados logo após os doentes com LRA serem recrutados.

Visitas de seguimento: Aos 3 e 12 meses.

Este estudo será realizado em conformidade com os princípios da Declaração de Helsínquia e a Diretriz do Conselho Internacional para Harmonização para Boas Práticas Clínicas (ICH-GCP, ICH E6[R3]) e reportado de acordo com a declaração Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT).

3.2.2 Triagem, recrutamento e consentimento Primeiro, os investigadores verificarão os registos hospitalares e o Clinical Management System (CMS) para identificar potenciais participantes.
Segundo, os investigadores utilizarão um formulário de triagem para determinar a elegibilidade dos potenciais participantes e rever os seus registos médicos.
Terceiro, os investigadores contactarão doentes elegíveis para informar sobre o estudo e pedir o seu consentimento para participar.

3.2.3 Randomização Para garantir alocação equilibrada entre os braços de tratamento e abordar potenciais confusões devido a DRC pré-existente, será empregue randomização por blocos estratificada.
Os doentes serão estratificados pelo estado de DRC (presença vs. ausência) antes da randomização.
Dentro de cada estrato, será realizada randomização por blocos para atribuir participantes ao grupo controlo ou ao grupo de 5 mg/dia de ácido fólico.

Um investigador sem envolvimento clínico no ensaio fará a randomização por blocos usando www.randomization.com.
Serão criadas listas de randomização separadas para os estratos de DRC e não DRC para manter o equilíbrio entre os braços.
Ele/ela manterá as sequências de alocação aleatória originais num terceiro local inacessível e trabalhará com uma cópia.

A informação do estudo e os medicamentos serão colocados em envelopes selados.
O exterior do envelope conterá o nome do estudo e os possíveis braços contidos dentro, mas não qual braço está selecionado.
Cada doente inscrito será atribuído um número de ordem e receberá o envelope correspondente.
O ID do doente, data, hora e outra informação serão registados no envelope.
Uma vez que os doentes completem todas as avaliações basais, os doentes serão alocados ao tratamento.
No caso de envelopes partidos ou perdidos, o investigador descobre qual é o número do envelope e substitui o envelope pelo mesmo tratamento de acordo com a alocação.

3.2.4 Cuidados habituais Dependendo da causa e gravidade da LRA, os cuidados habituais no hospital incluem: controlo da pressão arterial e de eletrólitos circulantes; equilíbrio de fluidos corporais (por exemplo, com reposição de fluidos e/ou diuréticos); revisão e cessação de medicação nefrotóxica; remoção da obstrução se houver bloqueio; e uso de antibióticos.
Em casos graves, pode ser necessária diálise.
Os cuidados habituais são de acordo com a perspicácia do médico e a história clínica.

3.2.5 Recolha de dados Os investigadores recolherão dados e avaliações de seguimento.
Os dados basais incluem dados demográficos, história médica, uso de medicação, exame físico, diagnósticos, parâmetros de função renal, histologia nutricional e cuidados padrão recebidos.
Os níveis séricos de folato serão medidos na linha basal e aos 3 meses.
O seguimento agendado aos 3 e 12 meses inclui informação da visita, resultados clínicos, parâmetros de função renal e quaisquer eventos adversos.
O seguimento incluirá visitas presenciais, chamadas telefónicas, consultas de telemedicina e revisão de registos de saúde eletrónicos.

Os investigadores monitorizarão a adesão do doente através de chamadas de seguimento regulares e check-ins, e encorajarão a adesão.
Os investigadores abordarão preocupações e problemas de segurança prontamente.

Os dados serão recolhidos num sistema de TI que requer uma palavra-passe para acesso, e apenas pessoal autorizado pode aceder.
Os dados serão inseridos em tempo real, e a base de dados será verificada regularmente para garantir precisão e integridade.
Toda a equipa do estudo envolvida na recolha de dados será rigorosamente treinada para garantir confidencialidade, integridade e disponibilidade da base de dados.

3.2.6 Locais do Estudo Este estudo será realizado num hospital central (Local Clinical Centre (LCC), QMH) dentro de HK.
Os doentes serão recrutados do SU, enfermarias e UCI com subsequente seguimento nas enfermarias médicas, UCIs e domicílio (quando alta).
No LCC, um investigador principal será responsável pelas atividades do estudo, mas grande parte do trabalho será realizado pelo pessoal médico que atende doentes com LRA dentro do hospital e por enfermeiros de investigação do hospital e da universidade.