Trattamento con Folato per Ridurre il Rischio di Morte nell'Anno Successivo a una Lesione Renale Acuta da Infezione (FOL-AKI)

1. Informazioni di base L’insufficienza renale acuta (IRA) colpisce oltre 13 milioni di persone ogni anno e ha una mortalità ospedaliera del 20-40%. È caratterizzata da una perdita improvvisa della funzione renale ed è associata a molteplici sequele a lungo termine, tra cui la malattia renale cronica (MRC) e la dipendenza dalla terapia sostitutiva renale (TSR). I pazienti con IRA rappresentano un onere finanziario sostanziale per le risorse sanitarie. Circa il 19%-37% dei pazienti con IRA non recupera la funzione renale entro un anno, e il 33% dei pazienti progredisce verso la malattia renale acuta (MRA), e da questo sottogruppo, quasi il 27% sviluppa MRC entro 90 giorni dalla diagnosi di IRA. Ciò evidenzia l’importanza cruciale della rilevazione precoce e della gestione efficace dell’IRA per prevenirne la progressione.

   1.1 Epidemiologia dell’IRA L’IRA colpisce tutti i paesi, e la sua prevalenza varia da <1% a 66%. Oltre alla variazione della popolazione, i diversi sistemi di classificazione utilizzati negli studi epidemiologici contribuiscono alla stima variabile dell’incidenza dell’IRA. Sono disponibili pochi dati epidemiologici sull’IRA a Hong Kong (HK). Szeto e Pang hanno riportato che l’IRA era presente nel 9,1% di tutti i ricoveri ospedalieri adulti a HK. Il tasso di mortalità grezzo dell’IRA nei pazienti che si presentano al pronto soccorso (PS) a HK è del 25%.

   1.2 Eziologia dell’IRA L’IRA è una sindrome complessa. Le cause dell’IRA possono essere classificate in prerenali, intrinseche renali e postrenali. Le cause prerenali coinvolgono una ridotta perfusione renale dovuta a farmaci, insufficienza cardiaca, infezioni, sepsi o deplezione di volume (ad esempio, uso eccessivo di diuretici, grave disidratazione e diarrea). Le cause intrinseche renali coinvolgono danni diretti alle strutture renali, inclusi danni renali preesistenti (ad esempio, glomerulonefrite, nefrite interstiziale e vasculite) e farmaci nefrotossici. L’IRA postrenale è dovuta all’ostruzione del flusso urinario (ad esempio, calcoli renali e tumori) ed è particolarmente comune negli uomini anziani. La sepsi, le infezioni e l’uso di farmaci nefrotossici sono cause comuni di IRA in generale, portando a una riduzione del flusso sanguigno renale. Nelle unità di terapia intensiva (UTI), l’IRA si verifica in più della metà dei pazienti, e la metà di tutti i pazienti con IRA in UTI ha sepsi. L’IRA indotta da farmaci si verifica nel 20% dei casi ospedalieri. I farmaci associati includono farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI), bloccanti del recettore dell’angiotensina II [ARB], metformina, aminoglicosidi, diuretici e mezzi di contrasto iodati per raggi X.

   Le diverse eziologie dell’IRA insieme ad altre comorbidità rendono difficile determinare e comprendere la fisiopatologia dell’IRA. Recentemente, lo stress ossidativo è stato accettato come il principale mediatore degli esiti avversi nell’IRA, svolgendo un ruolo critico sia nell’inizio che nello sviluppo ulteriore dell’IRA. Nel contesto del flusso sanguigno renale carente nell’IRA, l’ischemia-riperfusione rappresenta il meccanismo più comune in cui la fornitura di ossigeno e nutrienti e la rimozione dei rifiuti sono compromesse; questo squilibrio tra domanda e offerta di ossigeno e l’accumulo di rifiuti portano a danni cellulari e persino alla morte. L’IRA indotta da sepsi scatena anche stress ossidativo. Lo stress ossidativo come componente chiave nella fisiopatologia dell’IRA fornisce un bersaglio per potenziali terapie.

   1.3 Trattamento per l’IRA I criteri basati sulla creatinina sierica del KDIGO sono principalmente utilizzati per stadiazione dell’IRA. La gestione dell’IRA è principalmente di supporto. La chiave della gestione è garantire la stabilità emodinamica e prevenire l’ipovolemia per garantire una sufficiente perfusione renale. A seconda della causa e della gravità dell’IRA, i trattamenti in ospedale di solito includono: controllo della pressione sanguigna e degli elettroliti circolanti; equilibrio dei fluidi corporei (ad esempio, con sostituzione di fluidi e/o diuretici); revisione e sospensione dei farmaci nefrotossici; rimozione dell’ostruzione se presente; e uso di antibiotici. La malnutrizione colpisce anche i pazienti con IRA, che richiede una dieta adatta ai reni, un’adeguata nutrizione e la restrizione del potassio. Non ci sono agenti farmacologici approvati per il trattamento dell’IRA.

   1.4 Folato Il folato (vitamina B9) si trova naturalmente negli alimenti. L’acido folico è un composto sintetico, composto genitore della famiglia del folato. L’acido folico viene metabolizzato in 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF). Il 5-MTHF è la forma biologicamente attiva del folato e la forma predominante di folato dietetico nel plasma.

   Una revisione sistematica è stata condotta in conformità con le linee guida PRISMA e registrata in PROSPERO (CRD42024589377). I ricercatori hanno cercato in sei database (PubMed, MEDLINE, CINAHL, CENTRAL, Embase e Web of Science) dalla loro istituzione fino a marzo 2024, identificando 36 studi controllati randomizzati (RCT) che valutavano l’uso di folato in pazienti con MRC o IRA. Di questi, 22 RCT hanno confrontato l’uso di folato con il non uso in pazienti con MRC, con durate del trattamento che vanno da 4 settimane a 4,5 anni mediani, e la maggior parte utilizza acido folico. Da notare, non ci sono dati pubblicati focalizzati sulle popolazioni con IRA. Tra gli RCT inclusi, 20 hanno riportato che l’uso di folato riduceva significativamente i livelli di omocisteina (Hcy) ma non riduceva direttamente gli eventi cardiovascolari nei pazienti con MRC. Solo 5 studi hanno valutato i marcatori di progressione della malattia renale, inclusi 3 che hanno misurato la creatinina sierica e 2 che hanno misurato la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) con risultati inconsistenti. Il più grande studio, il China Stroke Primary Prevention Trial con 1671 pazienti con MRC, ha dimostrato che l’uso di folato rallentava il declino annuale dell’eGFR rispetto ai controlli (0,96 ± 5,81% vs. 1,72 ± 6,08%, rispettivamente). Allo stesso modo, Chang et al. hanno osservato una modesta riduzione della creatinina sierica in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che ricevevano folato (10,94 ± 2,01 vs. 11,30 ± 2,31 nei controlli). Le analisi di sicurezza in tutti i 22 RCT hanno rivelato nessun evento avverso grave attribuibile al folato, e nessuna differenza significativa negli esiti avversi è stata notata tra i gruppi di trattamento e controllo.

   Dosi basse: In un modello di IRA con ischemia-riperfusione nei ratti, il 5-MTHF a una dose bassa di 3 μg/kg di peso corporeo ha migliorato la funzione renale, ridotto i livelli di creatinina plasmatica e alleviato lo stress ossidativo entro 24 ore. L’espressione della lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili (NGAL), un marcatore del danno tubulare prossimale, è stata significativamente ridotta dopo il trattamento con folato. Il 5-MTHF ha attivato il fattore nucleare eritroide 2 correlato al fattore 2 (Nrf2), un regolatore chiave del sistema di difesa antiossidante. L’attivazione di Nrf2 regola l’espressione genica degli enzimi di detossificazione e delle proteine antiossidanti, che è vitale per ripristinare la difesa antiossidante contro il danno da stress ossidativo. Lo stress ossidativo è il principale responsabile degli esiti avversi nell’IRA. L’espressione degli enzimi antiossidanti, superossido dismutasi-1 (SOD-1), enzimi sintetizzanti il glutatione ed eme ossigenasi-1 (HO-1), sono tutti aumentati dopo il trattamento con folato.

   Dosi alte: L’acido folico, un precursore del folato, a dosi alte, ad esempio 250 mg/kg di peso corporeo, viene utilizzato per indurre IRA negli animali. Dosi alte di acido folico rimangono non metabolizzate e causano IRA a causa dell’insorgenza rapida di cristalli di acido folico all’interno dei tubuli renali con conseguente necrosi tubulare acuta, rigenerazione epiteliale e cicatrizzazione corticale renale. Questo è solo sperimentale negli animali, e alti livelli di acido folico non sono stati osservati nelle malattie renali cliniche.

   Dati preliminari I ricercatori hanno condotto uno studio retrospettivo per caratterizzare l’epidemiologia e gli esiti dei pazienti adulti con infezioni presunte e diagnosticati con IRA al Queen Mary Hospital (QMH). Lo studio ha utilizzato i dati del Clinical Data Analysis and Reporting System (CDARS) dell’Hospital Authority (HA) per il periodo tra il 1 gennaio 2023 e il 31 dicembre 2023. I criteri di inclusione richiedevano che i pazienti avessero 18 anni o più, avessero un’infezione e fossero diagnosticati con IRA in base ai criteri Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Un totale di 2585 pazienti ha soddisfatto i criteri di eleggibilità, con un’età mediana di 72 [IQR: 61, 84] anni e il 56,0% di sesso maschile. La durata mediana del ricovero è stata di 13 [IQR: 6, 26] giorni. Da notare, il 61,2% (1581 pazienti) si è ripreso rapidamente entro un giorno, e entro 7 giorni il 23,4% (605 pazienti) non si è ripreso e la maggior parte di loro (543 pazienti) è rimasta non recuperata entro 28 giorni. Il 28,1% (727 pazienti) aveva sepsi, e il 13,8% (357 pazienti) aveva MRC preesistente. Tra i pazienti senza MRC preesistente, l’1,5% (33 pazienti) ha sviluppato MRC a 3 mesi dalla diagnosi di IRA. La mortalità a un anno è stata del 23,2% (600 pazienti).

   È stata condotta un’analisi retrospettiva confrontando gli utilizzatori di acido folico (206 pazienti) e i non utilizzatori (2379 pazienti). L’acido folico è stato prescritto nello stesso momento in cui si è verificata l’IRA. La maggioranza (178 pazienti) ha ricevuto una dose orale di 5 mg di acido folico al giorno. Il periodo di trattamento mediano è stato di 35,5 giorni [IQR 13,25, 83]. I risultati hanno rivelato che gli utilizzatori di acido folico avevano tassi leggermente più alti di recupero dell’IRA a 24 ore (64,1% vs. 60,9%) e 7 giorni (79,1% vs. 76,4%), e avevano una mortalità a un anno significativamente inferiore [11,6% vs. 24,2% (24 vs. 576 pazienti), P < 0,001], rispetto ai non utilizzatori. La progressione verso MRC a 3 mesi e gli eventi cardiovascolari nell’anno successivo all’IRA non hanno mostrato differenze significative. I ricercatori hanno condotto un’analisi di regressione logistica multivariata per analizzare i fattori confondenti inclusi età, sesso, MRC, diabete mellito, ipertensione, insufficienza cardiaca, cardiopatia ischemica, ictus e sepsi, e hanno confermato che l’uso di acido folico ha contribuito al 57% [OR 0,428 (95% CI: 0,275, 0,666), P = 0,0002] della riduzione del rischio di mortalità. L’età, l’ictus e la sepsi hanno aumentato il rischio di mortalità; sesso, diabete mellito, ipertensione, insufficienza cardiaca e cardiopatia ischemica non hanno influenzato significativamente la mortalità dei pazienti; e la MRC ha inaspettatamente diminuito il rischio di mortalità del 28% (P= 0,0325). I pazienti con MRC sono spesso sotto una sorveglianza e gestione medica più intense e ricevono cure più complete, il che può contribuire a una migliore salute generale e a una maggiore sopravvivenza.

   La discrepanza tra la riduzione della mortalità a un anno e il recupero non significativo dell’IRA può riflettere la natura multifattoriale della mortalità nei pazienti con IRA. Mentre il recupero renale precoce è importante, la sopravvivenza a lungo termine è influenzata dall’infiammazione sistemica, dagli eventi cardiovascolari e dallo stato nutrizionale. I ruoli noti del folato nella funzione endoteliale, nel metabolismo dell’omocisteina e nella modulazione dello stress ossidativo possono conferire benefici di sopravvivenza indipendenti dal recupero renale a breve termine.

   I ricercatori ipotizzano che la riduzione della mortalità osservata sia mediata da meccanismi oltre il miglioramento immediato della funzione renale. La sepsi, la principale causa di IRA nei pazienti critici, scatena una risposta infiammatoria sistemica e un’impennata di specie reattive dell’ossigeno che causano danni cellulari diffusi. È stato dimostrato che il folato allevia lo stress ossidativo in un modello di IRA nei ratti. Il beneficio del folato potrebbe risiedere nell’attenuazione dello stress ossidativo sistemico. Inoltre, il recupero dell’IRA definito dalla creatinina sierica ha limitazioni intrinseche. La creatinina è un marcatore ritardato e imperfetto della funzione renale, specialmente nella sepsi. L’IRA settica coinvolge una fisiopatologia complessa inclusi danni tubulari, disfunzione microvascolare e infiammazione sistemica, che non è adeguatamente rappresentata dai soli livelli di creatinina. Uno studio controllato randomizzato prospettico è importante per confermare o confutare l’osservazione e per indagare il legame causale tra folato e migliorata sopravvivenza.

   Per esplorare ulteriormente l’influenza dello stato di MRC, sono state condotte analisi di sottogruppo. Tra 357 pazienti con MRC, gli utilizzatori di acido folico (n = 55) avevano tassi di recupero dell’IRA relativamente più alti a 24 ore (74,5% vs. 73,2%), 7 giorni (87,3% vs. 84,4%), e 28 giorni (89,1% vs. 85,1%), insieme a una mortalità a un anno significativamente inferiore (5,5% vs. 20,5%, P = 0,0069). Nella coorte senza MRC (n = 2228), gli utilizzatori di acido folico (n = 151) avevano tassi di recupero dell’IRA comparabili ai non utilizzatori a 24 ore (62,9% vs. 61,8%), 7 giorni (78,8% vs. 79,0%), e 28 giorni (78,8% vs. 79,8%), e hanno comunque mostrato una mortalità a un anno significativamente inferiore (13,9% vs. 24,7%, P = 0,0021). Rispetto alla coorte complessiva, le analisi di sottogruppo hanno rivelato una tendenza coerente di ridotta mortalità a un anno tra gli utilizzatori di acido folico, indipendentemente dallo stato di MRC.

   Questi risultati suggeriscono che il folato ha il potenziale di migliorare il recupero dell’IRA e diminuire la mortalità dei pazienti, giustificando ulteriori indagini nello studio proposto. Lo studio retrospettivo, tuttavia, è limitato dalla selezione della coorte che non è stata rigorosamente abbinata tra i gruppi di trattamento e controllo, e il periodo di trattamento con folato è variato. Potrebbero esserci fattori confondenti non identificati e bias di selezione dell’effetto dell’acido folico sulla mortalità. Pertanto, c’è un bisogno impellente di condurre uno studio clinico approfondito per indagare il ruolo della somministrazione di folato sugli esiti dei pazienti con IRA.

   1.5 Esigenza clinica non soddisfatta L’IRA è un problema di salute comune con alta morbilità e mortalità in ospedale. Ritardi nella rilevazione e nel trattamento risultano in un tasso di mortalità intraospedaliera del 20-40% che è più alto dell’ictus acuto e dell’infarto miocardico acuto combinati. La gestione dell’IRA è principalmente di supporto. Non ci sono agenti farmacologici approvati per il trattamento dell’IRA. Lo stress ossidativo fornisce un bersaglio per le terapie. Esperimenti sugli animali hanno mostrato che il folato A BASSE DOSI allevia lo stress ossidativo, diminuisce i livelli di creatinina plasmatica e migliora la funzione renale dell’IRA. La somministrazione di folato è stata studiata per migliorare la sopravvivenza dei pazienti con MRC utilizzando studi clinici randomizzati. È necessaria evidenza per l’effetto protettivo del folato contro l’IRA per ridurre in sicurezza i livelli di creatinina circolante, la progressione verso MRC/ESRD e la mortalità nei pazienti adulti con IRA.

   1.6 Impatto Se il trattamento con folato migliorasse l’esito per l’1% dei casi, poiché il carico globale di IRA all’anno è di 13 milioni di casi, allora potenzialmente 130.000 pazienti potrebbero beneficiare all’anno; a HK, poiché l’IRA identificata con un ricovero ospedaliero grezzo del 12%, tra circa 2 milioni di ricoveri ospedalieri in un anno, potenzialmente 2.500 pazienti potrebbero beneficiare all’anno.

2. Obiettivi e Ipotesi 2.1 Obiettivi Questo studio mira a testare la somministrazione di folato in pazienti adulti con un’infezione che sperimentano IRA per l’efficacia sulla mortalità e sul recupero della funzione renale.

2.2 Ipotesi L’ipotesi di questo studio è che la somministrazione di folato più cure standard ridurrà la mortalità e migliorerà il recupero della funzione renale, rispetto alle sole cure standard.

2.3 Obiettivi

1. Valutare quanto sia efficace la somministrazione di folato nel ridurre la mortalità a un anno
2. Valutare quanto sia efficace la somministrazione di folato nel migliorare il recupero dell’IRA entro 7 giorni e nel prevenire la progressione verso MRC a 3 mesi
3. Valutare quanto sia efficace la somministrazione di folato nel ridurre gli eventi cardiovascolari durante il periodo di studio

3 Piano di indagine 3.1 Soggetti Per ridurre la variabilità e i fattori confondenti introdotti dalle diverse eziologie dell’IRA, i ricercatori si concentrano sull’IRA associata a infezioni inclusa la sepsi.

3.1.1 Criteri di inclusione

I pazienti saranno eleggibili per lo studio se TUTTI i seguenti sono presenti:

1. Adulti di età ≥18 anni;
2. Presenza di un’infezione;
3. Diagnosticati con IRA in base ai criteri KDIGO;
4. Capacità di fornire consenso informato o avere un rappresentante legalmente autorizzato a fornire il consenso.

3.1.2 Criteri di esclusione

I pazienti saranno esclusi dallo studio se è presente una qualsiasi delle seguenti condizioni:

1. Pazienti con IRA dovuta a cause non infezioni o sepsi (ad esempio, farmaci nefrotossici o ostruzione del flusso urinario);
2. Ipersensibilità nota o controindicazione al folato;
3. Donne in gravidanza o in allattamento;
4. Già in trattamento con folato

3.1.3 Dimensione del campione Dall’analisi retrospettiva dei pazienti con IRA al QMH da CDARS, i non utilizzatori di acido folico hanno il 76,4% di recupero dell’IRA (23,6% non recupero) a 7 giorni e il 24,2% di mortalità a un anno. Gli utilizzatori di acido folico hanno il 20,9% di non recupero a 7 giorni e l’11,6% di mortalità a un anno.

Se i ricercatori assumono che la somministrazione di folato più cure standard riduca la mortalità a un anno dal 24,2% all’11,6%, saranno necessari 191 partecipanti per gruppo per rilevare una differenza significativa con una potenza del 90% al livello del 5%. Quindi, la dimensione totale del campione sarebbe di 382 partecipanti.

Per il recupero dell’IRA, il numero di pazienti (9968) richiesto per rilevare una differenza significativa con una potenza del 90% al livello del 5% sarebbe troppo alto per essere gestito in questo studio. Inoltre, la disponibilità dei pazienti è limitata nel design a centro singolo considerando che sono stati identificati 2585 pazienti al QMH nel 2023.

3.2 Metodi 3.2.1 Disegno dello studio Uno studio controllato randomizzato in aperto con rapporto 1:1.

Braccio 1. Gruppo di controllo (nessun farmaco specifico) Braccio 2. Gruppo folato (5 mg di acido folico, assunto per via orale una volta al giorno per 90 giorni)

Tutti i pazienti diagnosticati con IRA riceveranno cure standard. I farmaci saranno iniziati subito dopo che i pazienti con IRA sono reclutati.

Visite di follow-up: A 3 e 12 mesi.

Questo studio sarà condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki e della Linea guida dell’International Council for Harmonization per la Buona Pratica Clinica (ICH-GCP, ICH E6[R3]) e riportato in accordo con la dichiarazione Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT).

3.2.2 Screening, reclutamento e consenso Primo, i ricercatori controlleranno le cartelle cliniche e il Clinical Management System (CMS) per identificare potenziali partecipanti. Secondo, i ricercatori utilizzeranno un modulo di screening per determinare l’eleggibilità dei potenziali partecipanti e rivedere le loro cartelle cliniche. Terzo, i ricercatori accederanno ai pazienti eleggibili per informare sullo studio e chiedere il loro consenso a partecipare.

3.2.3 Randomizzazione Per garantire un’allocazione bilanciata tra i bracci di trattamento e affrontare potenziali confondimenti dovuti a MRC preesistente, sarà impiegata la randomizzazione a blocchi stratificata. I pazienti saranno stratificati per stato di MRC (presenza vs. assenza) prima della randomizzazione. All’interno di ogni strato, sarà condotta una randomizzazione a blocchi per assegnare i partecipanti al gruppo di controllo o al gruppo di 5 mg/giorno di acido folico.

Un ricercatore senza coinvolgimento clinico nella sperimentazione eseguirà la randomizzazione a blocchi utilizzando www.randomization.com. Liste di randomizzazione separate saranno create per gli strati MRC e non MRC per mantenere l’equilibrio tra i bracci. Lui/lei manterrà le sequenze di allocazione casuale originali in un terzo luogo inaccessibile e lavorerà con una copia.

Le informazioni dello studio e i farmaci saranno inseriti in buste sigillate. L’esterno della busta conterrà il nome dello studio e i possibili bracci contenuti all’interno, ma non quale braccio è selezionato. Ogni paziente arruolato sarà assegnato un numero d’ordine e riceverà la busta corrispondente. L’ID del paziente, data, ora e altre informazioni saranno registrate sulla busta. Una volta che i pazienti hanno completato tutte le valutazioni basali, i pazienti saranno allocati al trattamento. In caso di buste rotte o perse, il ricercatore capisce quale numero della busta è e la sostituisce con lo stesso trattamento secondo l’allocazione.

3.2.4 Cure abituali A seconda della causa e della gravità dell’IRA, le cure abituali in ospedale includono: controllo della pressione sanguigna e degli elettroliti circolanti; equilibrio dei fluidi corporei (ad esempio, con sostituzione di fluidi e/o diuretici); revisione e cessazione dei farmaci nefrotossici; rimozione dell’ostruzione se c’è un blocco; e uso di antibiotici. Nei casi gravi, può essere necessaria la dialisi. Le cure abituali sono secondo l’acume del medico e la storia clinica.

3.2.5 Raccolta dati I ricercatori raccoglieranno dati e valutazioni di follow-up. I dati basali includono demografia, storia medica, uso di farmaci, esame fisico, diagnostica, parametri di funzione renale, istologia nutrizionale e cure standard ricevute. I livelli sierici di folato saranno misurati al basale e a 3 mesi. Il follow-up programmato a 3 e 12 mesi include informazioni sulla visita, esiti clinici, parametri di funzione renale e qualsiasi evento avverso. Il follow-up includerà visite di persona, chiamate telefoniche, consultazioni di telemedicina e revisione delle cartelle cliniche elettroniche.

I ricercatori monitoreranno l’aderenza del paziente con chiamate di follow-up regolari e controlli, e incoraggeranno l’aderenza. I ricercatori affronteranno prontamente preoccupazioni e problemi di sicurezza.

I dati saranno raccolti in un sistema IT che richiede una password per l’accesso e solo il personale autorizzato può accedere. I dati saranno inseriti in tempo reale e il database sarà regolarmente controllato per garantire accuratezza e completezza. Tutto il personale dello studio coinvolto nella raccolta dati sarà addestrato rigorosamente per garantire la riservatezza, integrità e disponibilità del database.

3.2.6 Siti dello studio Questo studio sarà condotto in un ospedale hub (Local Clinical Centre (LCC), QMH) all’interno di HK. I pazienti saranno reclutati dal PS, dai reparti e dall’UTI con successivo follow-up nei reparti medici, UTI e a casa (quando dimessi). All’LCC, un investigatore principale sarà responsabile delle attività dello studio ma gran parte del lavoro sarà svolto dal personale medico che assiste i pazienti con IRA all’interno dell’ospedale e da infermieri di ricerca ospedalieri e universitari.