Tratamiento con folato para reducir el riesgo de muerte en el año posterior a una lesión renal aguda relacionada con una infección (FOL-AKI)

1. Información de Antecedentes La Lesión Renal Aguda (LRA) afecta a más de 13 millones de personas cada año y tiene una mortalidad hospitalaria del 20-40%. Se caracteriza por una pérdida abrupta de la función renal y está asociada con múltiples secuelas a largo plazo, incluyendo enfermedad renal crónica (ERC) y dependencia de terapia de reemplazo renal (TRR). Los pacientes con LRA representan una carga financiera sustancial para los recursos sanitarios. Aproximadamente entre el 19% y el 37% de los pacientes con LRA no recuperan la función renal en un año, y el 33% de los pacientes progresa a enfermedad renal aguda (ERA), y de este subgrupo, casi el 27% desarrolla ERC en los 90 días posteriores al diagnóstico de LRA. Esto destaca la importancia crítica de la detección temprana y el manejo efectivo de la LRA para prevenir la progresión.

   1.1 Epidemiología de la LRA La LRA afecta a todos los países, y su prevalencia oscila entre <1% y 66%. Además de la variación poblacional, los diferentes sistemas de clasificación utilizados en los estudios epidemiológicos contribuyen a la estimación variada de la incidencia de LRA. Hay pocos datos epidemiológicos disponibles para la LRA en Hong Kong (HK). Szeto y Pang reportaron que la LRA estaba presente en el 9,1% de todos los ingresos hospitalarios de adultos en HK. La tasa de mortalidad bruta de la LRA en pacientes atendidos en un departamento de emergencias (ED) en HK es del 25%.

   1.2 Etiología de la LRA La LRA es un síndrome complejo. Las causas de la LRA pueden clasificarse en prerrenal, renal intrínseca y posrenal. Las causas prerrenales implican una perfusión renal reducida debido a medicamentos, insuficiencia cardíaca, infecciones, sepsis o depleción de volumen (por ejemplo, uso excesivo de diuréticos, deshidratación severa y diarrea). Las causas renales intrínsecas implican daño directo a las estructuras renales, incluyendo deterioro renal preexistente (por ejemplo, glomerulonefritis, nefritis intersticial y vasculitis), y fármacos nefrotóxicos. La LRA posrenal se debe a la obstrucción del flujo urinario (por ejemplo, cálculos renales y tumores), y es especialmente común en hombres mayores. La sepsis, las infecciones y el uso de fármacos nefrotóxicos son causas comunes de LRA en general, lo que lleva a un flujo sanguíneo renal reducido. En entornos de unidad de cuidados intensivos (UCI), la LRA ocurre en más de la mitad de los pacientes, y la mitad de todos los pacientes con LRA en la UCI tienen sepsis. La LRA inducida por fármacos ocurre en el 20% de los casos hospitalarios. Los fármacos asociados incluyen antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRAII), metformina, aminoglucósidos, diuréticos y contraste de rayos X que contiene yodo.

   Las diversas etiologías de la LRA junto con otras comorbilidades dificultan determinar y comprender la fisiopatología de la LRA. Recientemente, el estrés oxidativo ha sido aceptado como el principal mediador de los resultados adversos en la LRA, desempeñando un papel crítico tanto en la iniciación como en el desarrollo posterior de la LRA. En el contexto de un flujo sanguíneo renal deficiente en la LRA, la isquemia-reperfusión representa el mecanismo más común en el que se ven afectados la entrega de oxígeno y nutrientes, así como la eliminación de desechos; este desajuste entre la oferta y la demanda de oxígeno, y la acumulación de desechos conducen a lesión celular e incluso muerte. La LRA inducida por sepsis también desencadena estrés oxidativo. El estrés oxidativo como un componente clave en la fisiopatología de la LRA proporciona un objetivo para posibles terapéuticas.

   1.3 Tratamiento para la LRA El criterio basado en creatinina sérica de KDIGO se utiliza principalmente para estadificar la LRA. El manejo de la LRA es principalmente de soporte. La clave del manejo es asegurar la estabilidad hemodinámica y prevenir la hipovolemia para garantizar una perfusión renal suficiente. Dependiendo de la causa y la gravedad de la LRA, los tratamientos en el hospital suelen incluir: control de la presión arterial y de los electrolitos circulantes; equilibrio de líquidos corporales (por ejemplo, con reposición de líquidos y/o diuréticos); revisión y suspensión de medicación nefrotóxica; eliminación de la obstrucción si la hay; y uso de antibióticos. La desnutrición también afecta a los pacientes con LRA, lo que requiere una dieta amigable para los riñones, nutrición adecuada y restricción de potasio. No hay agentes farmacológicos aprobados para tratar la LRA.

   1.4 Folato El folato (vitamina B9) se encuentra naturalmente en los alimentos. El ácido fólico es un compuesto padre sintético de la familia del folato. El ácido fólico se metaboliza en 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF). El 5-MTHF es la forma biológicamente activa del folato y la forma predominante de folato dietético en el plasma.

   Se realizó una revisión sistemática de acuerdo con las directrices PRISMA y se registró en PROSPERO (CRD42024589377). Los investigadores buscaron en seis bases de datos (PubMed, MEDLINE, CINAHL, CENTRAL, Embase y Web of Science) desde su inicio hasta marzo de 2024, identificando 36 ensayos controlados aleatorizados (ECA) que evaluaron el uso de folato en pacientes con ERC o LRA. De estos, 22 ECA compararon el uso de folato con no uso en pacientes con ERC, con duraciones del tratamiento que oscilaron entre 4 semanas y 4,5 años medianos, y la mayoría usó ácido fólico. Es notable que no se publicaron datos centrados en poblaciones con LRA. Entre los ECA incluidos, 20 reportaron que el uso de folato redujo significativamente los niveles de homocisteína (Hcy) pero no redujo directamente los eventos cardiovasculares en pacientes con ERC. Solo 5 ensayos evaluaron marcadores de progresión de la enfermedad renal, incluyendo 3 que midieron creatinina sérica y 2 que midieron la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) con hallazgos inconsistentes. El estudio más grande, el China Stroke Primary Prevention Trial con 1671 pacientes con ERC, demostró que el uso de folato ralentizó la disminución anual de la TFGe en comparación con los controles (0,96 ± 5,81% vs. 1,72 ± 6,08%, respectivamente). De manera similar, Chang et al. observaron una reducción modesta en la creatinina sérica en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ERET) que recibían folato (10,94 ± 2,01 vs. 11,30 ± 2,31 en los controles). Los análisis de seguridad en los 22 ECA revelaron que no hubo eventos adversos graves atribuibles al folato, y no se observaron diferencias significativas en los resultados adversos entre los grupos de tratamiento y control.

   Dosis bajas: En un modelo de rata de LRA con isquemia-reperfusión, el 5-MTHF a una dosis baja de 3 μg/kg de peso corporal mejoró la función renal, redujo los niveles de creatinina plasmática y alivió el estrés oxidativo en 24 horas. La expresión de la lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL), un marcador de lesión tubular proximal, se redujo significativamente después del tratamiento con folato. El 5-MTHF activó el factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2), un regulador clave del sistema de defensa antioxidante. La activación de Nrf2 regula la expresión génica de enzimas de desintoxicación y proteínas antioxidantes, lo cual es vital para restaurar la defensa antioxidante contra la lesión por estrés oxidativo. El estrés oxidativo es el principal responsable de los resultados adversos en la LRA. La expresión de enzimas antioxidantes, superóxido dismutasa-1 (SOD-1), enzimas sintetizadoras de glutatión y hemo oxigenasa-1 (HO-1), todas aumentaron después del tratamiento con folato.

   Dosis altas: El ácido fólico, un precursor del folato, a dosis altas, por ejemplo, 250 mg/kg de peso corporal, se utiliza para inducir LRA en animales. Las dosis altas de ácido fólico permanecen sin metabolizar y causan LRA debido al inicio rápido de cristales de ácido fólico dentro de los túbulos renales con una consiguiente necrosis tubular aguda, regeneración epitelial y cicatrización cortical renal. Esto es solo experimental en animales, y no se han observado niveles altos de ácido fólico en las enfermedades renales clínicas.

   Datos preliminares Los investigadores realizaron un estudio retrospectivo para caracterizar la epidemiología y los resultados de pacientes adultos con infecciones presuntas y diagnosticados con LRA en el Queen Mary Hospital (QMH). El estudio utilizó datos del Sistema de Análisis y Reporte de Datos Clínicos (CDARS) de la Autoridad Hospitalaria (HA) para el período entre el 1 de enero de 2023 y el 31 de diciembre de 2023. Los criterios de inclusión requerían que los pacientes tuvieran 18 años o más, tuvieran una infección y fueran diagnosticados con LRA basándose en los criterios de Mejora de los Resultados Globales de la Enfermedad Renal (KDIGO). Un total de 2585 pacientes cumplieron los criterios de elegibilidad, con una mediana de edad de 72 [RIC: 61, 84] años y 56,0% siendo hombres. La mediana de la duración de la estancia hospitalaria fue de 13 [RIC: 6, 26] días. Es notable que el 61,2% (1581 pacientes) se recuperó rápidamente en un día, y a los 7 días el 23,4% (605 pacientes) no se recuperó y la mayoría de ellos (543 pacientes) permanecieron sin recuperarse a los 28 días. El 28,1% (727 pacientes) tenía sepsis, y el 13,8% (357 pacientes) tenía ERC preexistente. Entre los pacientes sin ERC preexistente, el 1,5% (33 pacientes) desarrolló ERC a los 3 meses posteriores al diagnóstico de LRA. La mortalidad a un año fue del 23,2% (600 pacientes).

   Se realizó un análisis retrospectivo comparando usuarios de ácido fólico (206 pacientes) y no usuarios (2379 pacientes). El ácido fólico fue prescrito al mismo tiempo que ocurrió la LRA. La mayoría (178 pacientes) recibió una dosis oral de 5 mg de ácido fólico diariamente. El período de tratamiento mediano fue de 35,5 días [RIC 13,25, 83]. Los resultados revelaron que los usuarios de ácido fólico tenían tasas ligeramente más altas de recuperación de LRA a las 24 horas (64,1% vs. 60,9%) y a los 7 días (79,1% vs. 76,4%), y tenían una mortalidad a un año significativamente menor [11,6% vs. 24,2% (24 vs. 576 pacientes), P < 0,001], en comparación con los no usuarios. La progresión a ERC a los 3 meses y los eventos cardiovasculares durante un año después de la LRA no mostraron diferencias significativas. Los investigadores realizaron un análisis de regresión logística multivariante para analizar los factores de confusión incluyendo edad, género, ERC, diabetes mellitus, hipertensión, insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular y sepsis, y confirmaron que el uso de ácido fólico contribuyó al 57% [OR 0,428 (IC 95%: 0,275, 0,666), P = 0,0002] de reducción del riesgo de mortalidad. La edad, el accidente cerebrovascular y la sepsis aumentaron el riesgo de mortalidad; el género, la diabetes mellitus, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca y la cardiopatía isquémica no afectaron significativamente la mortalidad del paciente; y la ERC inesperadamente disminuyó el riesgo de mortalidad en un 28% (P= 0,0325). Los pacientes con ERC a menudo están bajo una vigilancia y manejo médico más intensos, y reciben una atención más integral, lo que puede contribuir a una mejor salud general y una mayor supervivencia.

   La discrepancia entre la reducción de la mortalidad a un año y la recuperación no significativa de la LRA puede reflejar la naturaleza multifactorial de la mortalidad en pacientes con LRA. Si bien la recuperación renal temprana es importante, la supervivencia a largo plazo está influenciada por la inflamación sistémica, los eventos cardiovasculares y el estado nutricional. Los roles conocidos del folato en la función endotelial, el metabolismo de la homocisteína y la modulación del estrés oxidativo pueden conferir beneficios de supervivencia independientes de la recuperación renal a corto plazo.

   Los investigadores plantean la hipótesis de que la reducción de mortalidad observada está mediada por mecanismos más allá de la mejora inmediata de la función renal. La sepsis, la principal causa de LRA en pacientes críticamente enfermos, desencadena una respuesta inflamatoria sistemática y un aumento de especies reactivas de oxígeno que causan daño celular generalizado. Se ha demostrado que el folato alivia el estrés oxidativo en un modelo de rata de LRA. El beneficio del folato puede residir en atenuar el estrés oxidativo sistémico. Además, la recuperación de la LRA definida por la creatinina sérica tiene limitaciones inherentes. La creatinina es un marcador retrasado e imperfecto de la función renal, especialmente en la sepsis. La LRA séptica implica una fisiopatología compleja que incluye lesión tubular, disfunción microvascular e inflamación sistémica, que no está adecuadamente representada solo por los niveles de creatinina. Un ensayo controlado aleatorizado prospectivo es importante para confirmar o refutar la observación, y para investigar el vínculo causal entre el folato y la mejora de la supervivencia.

   Para explorar más a fondo la influencia del estado de ERC, se realizaron análisis de subgrupos. Entre los 357 pacientes con ERC, los usuarios de ácido fólico (n = 55) tuvieron tasas de recuperación de LRA relativamente más altas a las 24 horas (74,5% vs. 73,2%), 7 días (87,3% vs. 84,4%), y 28 días (89,1% vs. 85,1%), junto con una mortalidad a un año significativamente menor (5,5% vs. 20,5%, P = 0,0069). En la cohorte sin ERC (n = 2228), los usuarios de ácido fólico (n = 151) tuvieron tasas de recuperación de LRA comparables a las de los no usuarios a las 24 horas (62,9% vs. 61,8%), 7 días (78,8% vs. 79,0%), y 28 días (78,8% vs. 79,8%), y aún mostraron una mortalidad a un año significativamente menor (13,9% vs. 24,7%, P = 0,0021). En comparación con la cohorte general, los análisis de subgrupos revelaron una tendencia consistente de reducción de la mortalidad a un año entre los usuarios de ácido fólico, independientemente del estado de ERC.

   Estos hallazgos sugieren que el folato tiene el potencial de mejorar la recuperación de la LRA y disminuir la mortalidad de los pacientes, justificando una mayor investigación en el estudio propuesto. Sin embargo, el estudio retrospectivo está limitado por la selección de la cohorte que no se emparejó rigurosamente entre los grupos de tratamiento y control, y el período de tratamiento con folato varió. Podría haber factores de confusión no identificados y sesgo de selección del efecto del ácido fólico sobre la mortalidad. Por lo tanto, existe una necesidad imperiosa de realizar un estudio clínico exhaustivo para investigar el papel de la administración de folato en los resultados de los pacientes con LRA.

   1.5 Necesidad Clínica No Satisfecha La LRA es un problema de salud común con alta morbilidad y mortalidad en el hospital. Los retrasos en la detección y el tratamiento resultan en una tasa de mortalidad intrahospitalaria del 20-40% que es más alta que el accidente cerebrovascular agudo y el infarto agudo de miocardio combinados. El manejo de la LRA es principalmente de soporte. No hay agentes farmacológicos aprobados para tratar la LRA. El estrés oxidativo proporciona un objetivo para terapéuticas. Los experimentos con animales han demostrado que el folato EN DOSIS BAJAS alivió el estrés oxidativo, disminuyó los niveles de creatinina plasmática y mejoró la función renal de la LRA. La administración de folato ha sido estudiada para mejorar la supervivencia de pacientes con ERC utilizando ensayos clínicos aleatorizados. Se necesita evidencia del efecto protector del folato contra la LRA para reducir de manera segura los niveles de creatinina circulante, la progresión a ERC/ERET y la mortalidad en pacientes adultos con LRA.

   1.6 Impacto Si el tratamiento con folato mejorara el resultado en el 1% de los casos, dado que la carga global de LRA por año es de 13 millones de casos, entonces potencialmente 130.000 pacientes podrían beneficiarse por año; en HK, dado que la LRA se identifica con una tasa de ingreso hospitalario bruta del 12%, entre alrededor de 2 millones de ingresos hospitalarios en un año, potencialmente 2.500 pacientes podrían beneficiarse por año.

2. Objetivos e Hipótesis 2.1 Objetivos Este estudio tiene como objetivo probar la administración de folato en pacientes adultos con una infección que experimentan LRA para la efectividad en la mortalidad y la recuperación de la función renal.

2.2 Hipótesis La hipótesis de este estudio es que la administración de folato más el cuidado estándar reducirá la mortalidad y mejorará la recuperación de la función renal, en comparación con el cuidado estándar solo.

2.3 Objetivos

1. Evaluar cuán efectiva es la administración de folato para reducir la mortalidad a un año
2. Evaluar cuán efectiva es la administración de folato para mejorar la recuperación de la LRA dentro de los 7 días, y prevenir la progresión a ERC a los 3 meses
3. Evaluar cuán efectiva es la administración de folato para reducir los eventos cardiovasculares durante el período de estudio

3 Plan de Investigación 3.1 Sujetos Para reducir la variabilidad y los factores de confusión introducidos por las diversas etiologías de la LRA, los investigadores se centran en la LRA asociada con infecciones incluyendo sepsis.

3.1.1 Criterios de inclusión

Los pacientes serán elegibles para el estudio si TODOS los siguientes están presentes:

1. Adultos ≥18 años de edad;
2. Presencia de una infección;
3. Diagnosticados con LRA basándose en los criterios KDIGO;
4. Capacidad para proporcionar consentimiento informado o tener un representante legalmente autorizado para proporcionar consentimiento.

3.1.2 Criterios de exclusión

Los pacientes serán excluidos del estudio si alguna de las siguientes condiciones está presente:

1. Pacientes con LRA debido a causas no infecciosas o sepsis (por ejemplo, fármacos nefrotóxicos u obstrucción del flujo urinario);
2. Hipersensibilidad conocida o contraindicación al folato;
3. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
4. Ya en tratamiento con folato

3.1.3 Tamaño de la Muestra Del estudio retrospectivo de pacientes con LRA en QMH de CDARS, los no usuarios de ácido fólico tienen un 76,4% de recuperación de LRA (23,6% sin recuperación) a los 7 días, y un 24,2% de mortalidad a un año. Los usuarios de ácido fólico tienen un 20,9% sin recuperación a los 7 días, y un 11,6% de mortalidad a un año.

Si los investigadores asumen que la administración de folato más el cuidado estándar reduce la mortalidad a un año del 24,2% al 11,6%, se necesitarán 191 participantes por grupo para detectar una diferencia significativa con un poder del 90% al nivel del 5%. Por lo tanto, el tamaño total de la muestra sería de 382 participantes.

Para la recuperación de la LRA, el número de pacientes (9968) requerido para detectar una diferencia significativa con un poder del 90% al nivel del 5% sería demasiado grande para manejarse en este estudio. Además, la disponibilidad de pacientes es limitada en el diseño de centro único considerando que se identificaron 2585 pacientes en QMH en 2023.

3.2 Métodos 3.2.1 Diseño del estudio Un ensayo controlado aleatorizado de etiqueta abierta con proporción 1:1.

Brazo 1. Grupo control (sin medicación específica) Brazo 2. Grupo folato (5 mg de ácido fólico, tomado por vía oral una vez al día durante 90 días)

Todos los pacientes diagnosticados con LRA recibirán cuidado estándar. Los medicamentos se iniciarán justo después de que los pacientes con LRA sean reclutados.

Visitas de seguimiento: A los 3 y 12 meses.

Este estudio se llevará a cabo en cumplimiento de los principios de la Declaración de Helsinki y la Guía del Consejo Internacional para la Armonización de la Buena Práctica Clínica (ICH-GCP, ICH E6[R3]) y se reportará de acuerdo con la Declaración de Estándares Consolidados para Reportar Ensayos (CONSORT).

3.2.2 Cribado, reclutamiento y consentimiento Primero, los investigadores revisarán los registros hospitalarios y el Sistema de Gestión Clínica (CMS) para identificar posibles participantes. Segundo, los investigadores utilizarán un formulario de cribado para determinar la elegibilidad de los posibles participantes y revisar sus historiales médicos. Tercero, los investigadores accederán a los pacientes elegibles para informarles sobre el estudio y pedirles su consentimiento para participar.

3.2.3 Aleatorización Para garantizar una asignación equilibrada entre los brazos de tratamiento y abordar la posible confusión debido a la ERC preexistente, se empleará una aleatorización por bloques estratificada. Los pacientes serán estratificados por estado de ERC (presencia vs. ausencia) antes de la aleatorización. Dentro de cada estrato, se realizará una aleatorización por bloques para asignar a los participantes al grupo control o al grupo de 5 mg/día de ácido fólico.

Un investigador sin participación clínica en el ensayo realizará la aleatorización por bloques usando www.randomization.com. Se crearán listas de aleatorización separadas para los estratos de ERC y no ERC para mantener el equilibrio entre los brazos. Él/ella mantendrá las secuencias de asignación aleatoria originales en un tercer lugar inaccesible y trabajará con una copia.

La información del estudio y los medicamentos se colocarán en sobres sellados. El exterior del sobre contendrá el nombre del estudio y los posibles brazos contenidos dentro, pero no qué brazo está seleccionado. Cada paciente inscrito será asignado un número de orden y recibirá el sobre correspondiente. El ID del paciente, la fecha, la hora y otra información se registrarán en el sobre. Una vez que los pacientes completen todas las evaluaciones basales, se les asignará el tratamiento. En caso de sobres rotos o perdidos, el investigador averigua cuál es el número del sobre y lo reemplaza con el mismo tratamiento de acuerdo con la asignación.

3.2.4 Cuidado habitual Dependiendo de la causa y la gravedad de la LRA, el cuidado habitual en el hospital incluye: control de la presión arterial y de los electrolitos circulantes; equilibrio de líquidos corporales (por ejemplo, con reposición de líquidos y/o diuréticos); revisión y suspensión de medicación nefrotóxica; eliminación de la obstrucción si hay un bloqueo; y uso de antibióticos. En casos severos, puede ser necesaria diálisis. El cuidado habitual es de acuerdo con la perspicacia del médico y la historia clínica.

3.2.5 Recopilación de datos Los investigadores recopilarán datos y evaluaciones de seguimiento. Los datos basales incluyen demografía, historial médico, uso de medicación, examen físico, diagnósticos, parámetros de función renal, histología nutricional y cuidado estándar recibido. Los niveles de folato sérico se medirán al inicio y a los 3 meses. El seguimiento programado a los 3 y 12 meses incluye información de la visita, resultados clínicos, parámetros de función renal y cualquier evento adverso. El seguimiento incluirá visitas en persona, llamadas telefónicas, consultas de telesalud y revisión de registros de salud electrónicos.

Los investigadores monitorearán la adherencia del paciente mediante llamadas de seguimiento regulares y controles, y fomentarán la adherencia. Los investigadores abordarán las preocupaciones y problemas de seguridad de manera oportuna.

Los datos se recopilarán en un sistema de TI que requiere una contraseña para acceder, y solo el personal autorizado puede acceder. Los datos se ingresarán en tiempo real, y la base de datos se revisará regularmente para garantizar precisión y completitud. Todo el personal del estudio involucrado en la recopilación de datos recibirá capacitación rigurosa para garantizar la confidencialidad, integridad y disponibilidad de la base de datos.

3.2.6 Sitios de Estudio Este estudio se llevará a cabo en un hospital central (Centro Clínico Local (LCC), QMH) dentro de HK. Los pacientes serán reclutados del ED, las salas y la UCI con seguimiento posterior en las salas médicas, UCIs y en casa (cuando sean dados de alta). En el LCC, un investigador principal será responsable de las actividades del estudio, pero gran parte del trabajo será realizado por el personal médico que atiende a pacientes con LRA dentro del hospital y por enfermeras de investigación del hospital y la universidad.