Folsyrebehandling til at reducere dødsrisikoen i året efter infektionsrelateret akut nyreskade (FOL-AKI)

1. Baggrundsinformation Akut nyreskade (AKI) rammer over 13 millioner mennesker hvert år og har en hospitalsdødelighed på 20-40%. Den karakteriseres ved et pludseligt tab af nyrefunktion og er forbundet med flere langvarige følgetilstande, herunder kronisk nyresygdom (CKD) og afhængighed af renal erstatningsterapi (RRT). Patienter med AKI udgør en betydelig økonomisk byrde for sundhedsressourcerne. Omkring 19%-37% af patienter med AKI genvinder ikke nyrefunktionen inden for et år, og 33% af patienterne udvikler akut nyresygdom (AKD), og fra denne undergruppe udvikler næsten 27% CKD inden for 90 dage efter AKI-diagnosen. Dette understreger den kritiske betydning af tidlig opsporing og effektiv behandling af AKI for at forhindre progression.

   1.1 Epidemiologi af AKI AKI rammer alle lande, og dens prævalens spænder fra <1% til 66%. Udover populationsvariation bidrager forskellige klassifikationssystemer brugt i epidemiologiske studier til den varierede estimering af AKI-incidens. Der er få epidemiologiske data tilgængelige for AKI i Hongkong (HK). Szeto og Pang rapporterede, at AKI var til stede hos 9,1% af alle voksne hospitalsindlæggelser i HK. Den rå dødelighed for AKI hos patienter, der besøger en akutmodtagelse (ED) i HK, er 25%.

   1.2 Etiologi af AKI AKI er et komplekst syndrom. Årsagerne til AKI kan klassificeres som prærenale, intrinsisk renale og postrenale. Prærenale årsager involverer reduceret renal perfusion på grund af medicin, hjertesvigt, infektioner, sepsis eller volumenmangel (f.eks. overdreven brug af diuretika, alvorlig dehydrering og diarré). Intrinsisk renale årsager involverer direkte skade på nyrestrukturerne, herunder eksisterende nyreforstyrrelser (f.eks. glomerulonefritis, interstitiel nefritis og vaskulitis) og nefrotoksisk medicin. Postrenal AKI skyldes obstruktion af urinflow (f.eks. nyresten og tumorer) og er især almindelig hos ældre mænd. Sepsis, infektioner og brug af nefrotoksisk medicin er almindelige årsager til AKI samlet set, hvilket fører til reduceret renal blodgennemstrømning. På intensivafdelinger (ICU) forekommer AKI hos mere end halvdelen af patienterne, og halvdelen af alle patienter med AKI på ICU har sepsis. Medikamentinduceret AKI forekommer hos 20% af hospitalspatienterne. Associerede lægemidler inkluderer ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACEI), angiotensin II-receptorblokkere [ARB'er], metformin, aminoglykosider, diuretika og jodholdigt røntgenkontrast.

   AKI's forskelligartede etiologier sammen med andre komorbiditeter gør det vanskeligt at bestemme og forstå patofysiologien af AKI. For nylig er oxidativ stress blevet accepteret som den primære mediator af uønskede udfald i AKI, der spiller en afgørende rolle både i initiering og yderligere udvikling af AKI. I forbindelse med manglende renal blodgennemstrømning i AKI repræsenterer iskemi-reperfusion den mest almindelige mekanisme, hvor ilt- og næringstofleverance samt affaldsfjernelse er forstyrret; denne ubalance mellem iltforsyning og efterspørgsel og akkumulering af affald fører til cellulær skade og endda død. Sepsis-induceret AKI udløser også oxidativ stress. Oxidativ stress som en nøglekomponent i patofysiologien af AKI giver et mål for potentiel terapi.

   1.3 Behandling af AKI KDIGO's serumkreatinin-baserede kriterier bruges mest til at stadieinddele AKI. Behandlingen af AKI er primært støttende. Nøglen til behandling er at sikre hemodynamisk stabilitet og forhindre hypovolæmi for at sikre tilstrækkelig renal perfusion. Afhængigt af årsagen og alvorligheden af AKI inkluderer behandlinger på hospitalet normalt: blodtryks- og cirkulerende elektrolytkontrol; kropsvæskebalance (f.eks. med væsketerapi og/eller diuretika); gennemgang og ophør af nefrotoksisk medicin; fjernelse af obstruktionen, hvis der er obstruktion; og brug af antibiotika. Fejlernæring påvirker også patienter med AKI, hvilket kræver en nyrevenlig diæt, tilstrækkelig ernæring og begrænsning af kalium. Der er ingen godkendte farmakologiske midler til behandling af AKI.

   1.4 Folat Folat (vitamin B9) forekommer naturligt i fødevarer. Folsyre er en syntetisk forældreforbindelse i folatfamilien. Folsyre metaboliseres til 5-methyltetrahydrofolat (5-MTHF). 5-MTHF er den biologisk aktive form af folat og den dominerende form af diætetisk folat i plasma.

   En systematisk gennemgang blev udført i overensstemmelse med PRISMA-retningslinjerne og registreret i PROSPERO (CRD42024589377). Forskerne søgte i seks databaser (PubMed, MEDLINE, CINAHL, CENTRAL, Embase og Web of Science) fra deres start til marts 2024 og identificerede 36 randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er), der evaluerede folatbrug hos patienter med CKD eller AKI. Af disse sammenlignede 22 RCT'er folatbrug med ingen brug hos patienter med CKD, med behandlingsvarigheder fra 4 uger til 4,5 medianår, og flertallet bruger folsyre. Bemærkelsesværdigt var der ingen offentliggjorte data, der fokuserede på AKI-populationer. Blandt inkluderede RCT'er rapporterede 20, at folatbrug signifikant reducerede homocystein (Hcy)-niveauer, men ikke direkte reducerede kardiovaskulære hændelser hos CKD-patienter. Kun 5 forsøg vurderede markører for nyresygdomsprogression, herunder 3 målte serumkreatinin og 2 målte estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) med inkonsistente resultater. Det største studie, China Stroke Primary Prevention Trial med 1671 CKD-patienter, viste, at folatbrug bremsede det årlige fald i eGFR sammenlignet med kontroller (0,96 ± 5,81% vs. 1,72 ± 6,08%, henholdsvis). Tilsvarende observerede Chang et al. et beskedent fald i serumkreatinin hos patienter med terminal nyreinsufficiens (ESRD), der modtog folat (10,94 ± 2,01 vs. 11,30 ± 2,31 hos kontroller). Sikkerhedsanalyser på tværs af alle 22 RCT'er afslørede ingen alvorlige bivirkninger tilskrevet folat, og ingen signifikante forskelle i uønskede udfald blev bemærket mellem behandlings- og kontrolgrupperne.

   Lave doser: I en rotte model af AKI med iskemi-reperfusion forbedrede 5-MTHF i en lav dosis på 3 μg/kg kropsvægt nyrefunktionen, reducerede plasmakreatininniveauer og lindrede oxidativ stress inden for 24 timer. Udtrykket af neutrofil gelatinase-associeret lipocalin (NGAL), en markør for proximal tubulær skade, blev signifikant reduceret efter folatbehandling. 5-MTHF aktiverede nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), en nøgleregulator af det antioxidative forsvarssystem. Nrf2-aktivering regulerer genudtryk af detoxifikationsenzymer og antioxidative proteiner, hvilket er afgørende for at genoprette antioxidativt forsvar mod oxidativ stressskade. Oxidativ stress er hovedårsagen til uønskede udfald i AKI. Udtrykket af antioxidative enzymer, superoxid dismutase-1 (SOD-1), glutation-syntetiserende enzymer og heme oxygenase-1 (HO-1), blev alle reguleret op efter folatbehandling.

   Høje doser: Folsyre, en forløber for folat, i høje doser, f.eks. 250 mg/kg kropsvægt, bruges til at inducerer AKI hos dyr. Høje doser af folsyre forbliver umetaboliseret og forårsager AKI på grund af den hurtige dannelse af folsyrekrystaller i nyretubuli med efterfølgende akut tubulusnekrose, epitelregenerering og nyrecortical arvæv. Dette er kun eksperimentelt hos dyr, og høje niveauer af folsyre er ikke blevet observeret i kliniske nyresygdomme.

   Foreløbige data Forskerne udførte et retrospektivt studie for at karakterisere epidemiologien og udfaldene hos voksne patienter med formodede infektioner og diagnosticeret med AKI på Queen Mary Hospital (QMH). Studiet anvendte data fra Clinical Data Analysis and Reporting System (CDARS) i Hospital Authority (HA) for perioden mellem 1. januar 2023 og 31. december 2023. Inklusionskriterier krævede, at patienterne var 18 år eller ældre, havde en infektion og blev diagnosticeret med AKI baseret på Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)-kriterier. I alt 2585 patienter opfyldte berettigelseskriterierne, med en medianalder på 72 [IQR: 61, 84] år og 56,0% var mænd. Den mediane hospitalsopholdstid var 13 [IQR: 6, 26] dage. Bemærkelsesværdigt genvandt 61,2% (1581 patienter) hurtigt inden for en dag, og efter 7 dage genvandt 23,4% (605 patienter) ikke, og størstedelen af dem (543 patienter) forblev ugenvundet efter 28 dage. 28,1% (727 patienter) havde sepsis, og 13,8% (357 patienter) havde eksisterende CKD. Blandt patienter uden eksisterende CKD udviklede 1,5% (33 patienter) CKD 3 måneder efter AKI-diagnosen. Den etårige dødelighed var 23,2% (600 patienter).

   En retrospektiv analyse, der sammenlignede folsyrebrugere (206 patienter) og ikke-brugere (2379 patienter), blev udført. Folsyre blev ordineret på samme tid, da AKI opstod. Størstedelen (178 patienter) modtog en oral dosis på 5 mg folsyre dagligt. Den mediane behandlingsperiode var 35,5 dage [IQR 13,25, 83]. Resultaterne viste, at folsyrebrugere havde lidt højere AKI-genvindingsrater efter 24 timer (64,1% vs. 60,9%) og 7 dage (79,1% vs. 76,4%) og havde en signifikant lavere etårig dødelighed [11,6% vs. 24,2% (24 vs. 576 patienter), P < 0,001] sammenlignet med ikke-brugere. Progression til CKD efter 3 måneder og kardiovaskulære hændelser over et år efter AKI viste ingen signifikante forskelle. Forskerne udførte en multivariat logistisk regressionsanalyse for at analysere forvirrende faktorer, herunder alder, køn, CKD, diabetes mellitus, hypertension, hjertesvigt, iskæmisk hjertesygdom, slagtilfælde og sepsis, og bekræftede, at brugen af folsyre bidrog til 57% [OR 0,428 (95% CI: 0,275, 0,666), P = 0,0002] af reduktion i dødelighedsrisiko. Alder, slagtilfælde og sepsis øgede dødelighedsrisikoen; køn, diabetes mellitus, hypertension, hjertesvigt og iskæmisk hjertesygdom påvirkede ikke patientdødeligheden signifikant; og CKD reducerede uventet dødelighedsrisikoen med 28% (P=0,0325). Patienter med CKD er ofte under mere intens medicinsk overvågning og behandling og modtager mere omfattende pleje, hvilket kan bidrage til bedre generel sundhed og øget overlevelse.

   Uoverensstemmelsen mellem reduktion i etårig dødelighed og ikke-signifikant AKI-genvindning kan afspejle den multifaktorielle natur af dødelighed hos AKI-patienter. Mens tidlig nyregenvindning er vigtig, påvirkes langtids overlevelse af systemisk inflammation, kardiovaskulære hændelser og ernæringstilstand. Folats kendte roller i endotelfunktion, homocysteinmetabolisme og oxidativ stress-modulering kan give overlevelsesfordele uafhængigt af kortvarig nyregenvindning.

   Forskerne formoder, at den observerede dødelighedsreduktion medieres af mekanismer ud over umiddelbar nyrefunktionsforbedring. Sepsis, den førende årsag til AKI hos kritisk syge patienter, udløser en systematisk inflammatorisk respons og en stigning i reaktive oxygenarterier, der forårsager udbredt cellulær skade. Folat har vist sig at lindre oxidativ stress i en rotte model af AKI. Folats fordel kan ligge i at dæmpe systemisk oxidativ stress. Desuden har AKI-genvindning defineret ved serumkreatinin iboende begrænsninger. Kreatinin er en forsinket og ufuldkommen markør for nyrefunktion, især ved sepsis. Septisk AKI involverer kompleks patofysiologi, herunder tubulær skade, mikrovaskulær dysfunktion og systemisk inflammation, som ikke tilstrækkeligt repræsenteres af kreatininniveauer alene. Et prospektivt randomiseret kontrolleret forsøg er vigtigt for at bekræfte eller afkræfte observationen og undersøge den årsagssammenhæng mellem folat og forbedret overlevelse.

   For yderligere at udforske indflydelsen af CKD-status blev der udført undergruppanalyser. Blandt 357 patienter med CKD havde folsyrebrugere (n = 55) relativt højere AKI-genvindningsrater efter 24 timer (74,5% vs. 73,2%), 7 dage (87,3% vs. 84,4%) og 28 dage (89,1% vs. 85,1%) sammen med signifikant lavere etårig dødelighed (5,5% vs. 20,5%, P = 0,0069). I kohorten uden CKD (n = 2228) havde folsyrebrugere (n = 151) sammenlignelige AKI-genvindningsrater med ikke-brugere efter 24 timer (62,9% vs. 61,8%), 7 dage (78,8% vs. 79,0%) og 28 dage (78,8% vs. 79,8%) og viste stadig signifikant lavere etårig dødelighed (13,9% vs. 24,7%, P = 0,0021). Sammenlignet med den samlede kohorte afslørede undergruppanalyser en konsistent tendens til reduceret etårig dødelighed blandt folsyrebrugere, uanset CKD-status.

   Disse resultater antyder, at folat har potentiale til at forbedre AKI-genvindning og reducere patientdødelighed, hvilket retfærdiggør yderligere undersøgelse i det foreslåede studie. Det retrospektive studie er dog begrænset af kohorteudvælgelsen, som ikke blev strengt matchet mellem behandlings- og kontrolgrupper, og folatbehandlingsperioden varierede. Der kan være uidentificerede forvirrende faktorer og udvælgelsesbias af folsyres effekt på dødelighed. Derfor er der et stærkt behov for at gennemføre et grundigt klinisk studie for at undersøge rollen af folatadministration på AKI-patienters udfald.

   1.5 Uopfyldt klinisk behov AKI er et almindeligt sundhedsproblem med høj morbiditet og dødelighed på hospitalet. Forsinkelser i opsporing og behandling resulterer i en indlæggelsesdødelighed på 20-40%, som er højere end akut slagtilfælde og akut myokardieinfarkt kombineret. Behandling af AKI er primært støttende. Der er ingen godkendte farmakologiske midler til behandling af AKI. Oxidativ stress giver et mål for terapi. Dyreforsøg har vist, at folat I LAVE DOSER lindrede oxidativ stress, nedsatte plasmakreatininniveauer og forbedrede nyrefunktionen ved AKI. Folatadministration er blevet undersøgt for at forbedre overlevelsen hos patienter med CKD ved brug af randomiserede kliniske forsøg. Bevis for den beskyttende effekt af folat mod AKI for sikkert at reducere cirkulerende kreatininniveauer, progression til CKD/ESRD og dødelighed hos voksne patienter med AKI er nødvendig.

   1.6 Indvirkning Hvis folatbehandling forbedrede udfaldet for 1% af tilfældene, da den globale byrde af AKI pr. år er 13 millioner tilfælde, så kunne potentielt 130.000 patienter drage fordel pr. år; i HK, da AKI identificeret med en rå hospitalsindlæggelse på 12%, blandt omkring 2 millioner hospitalsindlæggelser på et år, kunne potentielt 2.500 patienter drage fordel pr. år.

2. Mål og hypoteser 2.1 Mål Dette studie har til formål at teste folatadministration hos voksne patienter med en infektion, der oplever AKI, for effektiviteten på dødelighed og nyrefunktionsgenvindning.

2.2 Hypotesen Hypotesen for dette studie er, at folatadministration plus standardpleje vil reducere dødeligheden og forbedre nyrefunktionsgenvindningen sammenlignet med standardpleje alene.

2.3 Formål

1. At vurdere, hvor effektiv folatadministration er på at reducere den etårige dødelighed
2. At vurdere, hvor effektiv folatadministration er på at forbedre AKI-genvindning inden for 7 dage og forhindre progression til CKD efter 3 måneder
3. At vurdere, hvor effektiv folatadministration er på at reducere kardiovaskulære hændelser i løbet af studieperioden

3 Undersøgelsesplan 3.1 Deltagere For at reducere variabilitet og forvirrende faktorer introduceret af forskellige etiologier af AKI, fokuserer forskerne på AKI forbundet med infektioner, herunder sepsis.

3.1.1 Inklusionskriterier

Patienter vil være berettigede til studiet, hvis ALLE følgende er til stede:

1. Voksne ≥18 år;
2. Tilstedeværelse af en infektion;
3. Diagnosticeret med AKI baseret på KDIGO-kriterier;
4. Evne til at give informeret samtykke eller have en lovligt autoriseret repræsentant til at give samtykke.

3.1.2 Eksklusionskriterier

Patienter vil blive ekskluderet fra studiet, hvis nogen af følgende betingelser er til stede:

1. Patienter med AKI på grund af årsager, der ikke er infektioner eller sepsis (f.eks. nefrotoksisk medicin eller obstruktion af urinflow);
2. Kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for folat;
3. Gravide eller ammende kvinder;
4. Allerede i folatbehandling

3.1.3 Stikprøvestørrelse Fra det retrospektive studie af AKI-patienter på QMH fra CDARS har folsyre-ikke-brugere 76,4% AKI-genvindning (23,6% ikke-genvindning) efter 7 dage og 24,2% etårig dødelighed. Folsyrebrugere har 20,9% ikke-genvindning efter 7 dage og 11,6% etårig dødelighed.

Hvis forskerne antager, at folatadministration plus standardpleje reducerer den etårige dødelighed fra 24,2% til 11,6%, vil 191 deltagere pr. gruppe være nødvendige for at opdage en signifikant forskel med 90% styrke på 5%-niveauet. Således vil den samlede stikprøvestørrelse være 382 deltagere.

For AKI-genvindning vil antallet af patienter (9968) krævet for at opdage en signifikant forskel med 90% styrke på 5%-niveauet være for mange til at håndteres i dette studie. Desuden er patienttilgængeligheden begrænset i det enkeltcenterdesign, da der blev identificeret 2585 patienter på QMH i 2023.

3.2 Metoder 3.2.1 Studiedesign Et åbent, randomiseret kontrolleret forsøg med 1:1 forhold.

Arm 1. Kontrolgruppe (ingen specifik medicin) Arm 2. Folatgruppe (5 mg folsyre, taget oralt en gang dagligt i 90 dage)

Alle patienter diagnosticeret med AKI vil modtage standardpleje. Medicinen vil blive indledt lige efter AKI-patienter er rekrutteret.

Opfølgningsbesøg: Efter 3 og 12 måneder.

Dette studie vil blive gennemført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen og International Council for Harmonization Guideline for Good Clinical Practice (ICH-GCP, ICH E6[R3]) og rapporteret i overensstemmelse med Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT)-erklæringen.

3.2.2 Screening, rekruttering og samtykke Først vil forskerne kontrollere hospitalsjournaler og Clinical Management System (CMS) for at identificere potentielle deltagere. Dernæst vil forskerne bruge en screeningsformular til at bestemme berettigelsen af potentielle deltagere og gennemgå deres medicinske journaler. For det tredje vil forskerne kontakte berettigede patienter for at informere om studiet og bede om deres samtykke til at deltage.

3.2.3 Randomisering For at sikre afbalanceret allokering på tværs af behandlingsarme og adressere potentiel forvirring på grund af eksisterende CKD, vil stratificeret blokrandomisering blive anvendt. Patienter vil blive stratificeret efter CKD-status (tilstedeværelse vs. fravær) før randomisering. Inden for hvert stratum vil blokrandomisering blive udført for at tildele deltagere til enten kontrolgruppen eller 5 mg/dag folsyregruppen.

En forsker uden klinisk involvering i forsøget vil udføre blokrandomisering ved hjælp af www.randomization.com. Separate randomiseringslister vil blive oprettet for CKD- og ikke-CKD-strata for at opretholde balance på tværs af arme. Han/hun vil opbevare de originale tilfældige allokeringsekvenser på et utilgængeligt tredje sted og arbejde med en kopi.

Studieinformationen og medicinen vil blive lagt i forseglede kuverter. Udsiden af kuverten vil indeholde navnet på studiet og mulige arme indeholdt indeni, men ikke hvilken arm der er valgt. Hver indskrevet patient vil blive tildelt et ordenummer og modtage den tilsvarende kuvert. Patient-ID, dato, tid og anden information vil blive registreret på kuverten. Når patienterne har gennemført alle baselinevurderinger, vil patienterne blive allokeret behandlingen. I tilfælde af ødelagte eller tabte kuverter finder forskeren ud af, hvad kuvertens nummer er, og erstatter kuverten med den samme behandling i henhold til allokeringen.

3.2.4 Sædvanlig pleje Afhængigt af årsagen og alvorligheden af AKI inkluderer sædvanlig pleje på hospitalet: blodtryks- og cirkulerende elektrolytkontrol; kropsvæskebalance (f.eks. med væsketerapi og/eller diuretika); gennemgang og ophør af nefrotoksisk medicin; fjernelse af obstruktionen, hvis der er en blokering; og brug af antibiotika. I alvorlige tilfælde kan dialyse være nødvendig. Sædvanlig pleje er i henhold til lægens skarpsindighed og kliniske historie.

3.2.5 Dataindsamling Forskerne vil indsamle data og opfølgningsvurderinger. Baselinedataene inkluderer demografi, medicinsk historie, medicinanvendelse, fysisk undersøgelse, diagnostik, nyrefunktionsparametre, ernæringshistologi og modtaget standardpleje. Serumfolatniveauer vil blive målt ved baseline og efter 3 måneder. Opfølgningen planlagt efter 3 og 12 måneder inkluderer besøgsinformation, kliniske udfald, nyrefunktionsparametre og eventuelle bivirkninger. Opfølgning vil inkludere personlige besøg, telefonopkald, telehealth-konsultationer og gennemgang af elektroniske sundhedsjournaler.

Forskerne vil overvåge patientadherence ved regelmæssige opfølgningopkald og tjek-ins og opfordre til adherence. Forskerne vil hurtigt adressere sikkerhedsbekymringer og problemer.

Dataene vil blive indsamlet i et IT-system, der kræver en adgangskode for at få adgang, og kun autoriseret personale kan få adgang. Dataene vil blive indtastet i realtid, og databasen vil blive regelmæssigt kontrolleret for at sikre nøjagtighed og fuldstændighed. Alle studiemedarbejdere involveret i dataindsamling vil blive trænet grundigt for at sikre fortrolighed, integritet og tilgængelighed af databasen.

3.2.6 Studiesteder Dette studie vil blive gennemført på et hovedhospital (Local Clinical Centre (LCC), QMH) inden for HK. Patienter vil blive rekrutteret fra ED, afdelinger og ICU med efterfølgende opfølgning på medicinske afdelinger, ICU'er og hjemme (ved udskrivelse). På LCC vil en ledende forsker være ansvarlig for studieaktiviteter, men meget af arbejdet vil blive udført af medicinsk personale, der behandler patienter med AKI på hospitalet, og af hospitals- og universitetsforskningssygeplejersker.