Folatbehandling for å redusere dødsrisiko i året etter infeksjonsrelatert akutt nyreskade (FOL-AKI)

1. Bakgrunnsinformasjon Akutt nyreskade (AKI) rammer over 13 millioner mennesker hvert år og har en sykehusdødelighet på 20-40 %. Den kjennetegnes ved et plutselig tap av nyrefunksjon og er forbundet med flere langvarige følgetilstander, inkludert kronisk nyresykdom (CKD) og avhengighet av nyreerstatningsterapi (RRT). Pasienter med AKI utgjør en betydelig økonomisk byrde for helsevesenet. Omtrent 19 %–37 % av pasientene med AKI får ikke tilbake nyrefunksjonen innen ett år, og 33 % av pasientene utvikler akutt nyresykdom (AKD), og fra denne undergruppen utvikler nesten 27 % CKD innen 90 dager etter AKI-diagnosen. Dette understreker den kritiske betydningen av tidlig oppdagelse og effektiv behandling av AKI for å hindre progresjon.

   1.1 Epidemiologi for AKI AKI rammer alle land, og forekomsten varierer fra <1 % til 66 %. Bortsett fra befolkningsvariasjon bidrar ulike klassifiseringssystemer som brukes i epidemiologiske studier til den varierte estimeringen av AKI-insidensen. Det er lite epidemiologiske data tilgjengelig for AKI i Hongkong (HK). Szeto og Pang rapporterte at AKI var tilstede hos 9,1 % av alle voksne sykehusinnleggelser i HK. Den rå dødeligheten for AKI hos pasienter som oppsøkte et akuttmottak (ED) i HK er 25 %.

   1.2 Etiologi for AKI AKI er et komplekst syndrom. Årsakene til AKI kan klassifiseres som prerenale, intrinsiske nyreårsaker og postrenale. Prerenale årsaker involverer redusert nyreperfusjon på grunn av medikamenter, hjertesvikt, infeksjoner, sepsis eller volumdepresjon (f.eks. overforbruk av vanndrivende midler, alvorlig dehydrering og diaré). Intrinsiske nyreårsaker involverer direkte skade på nyrestrukturer, inkludert tidligere eksisterende nyreskade (f.eks. glomerulonefritt, interstitiell nefritt og vaskulitt), og nefrotoksiske legemidler. Postrenal AKI skyldes obstruksjon av urinstrømmen (f.eks. nyrestein og svulster), og er spesielt vanlig hos eldre menn. Sepsis, infeksjoner og bruk av nefrotoksiske legemidler er vanlige årsaker til AKI totalt sett, noe som fører til redusert nyreblodstrøm. På intensivavdelinger (ICU) oppstår AKI hos mer enn halvparten av pasientene, og halvparten av alle pasienter med AKI på ICU har sepsis. Legemiddelindusert AKI forekommer i 20 % av sykehuscasene. Assosierte legemidler inkluderer ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID), angiotensin-konverterende enzymhemmere (ACE-hemmere), angiotensin II-reseptorblokkere [ARB], metformin, aminoglykosider, vanndrivende midler og jodholdig røntgenkontrast.

   Den mangfoldige etiologien til AKI sammen med andre komorbiditeter gjør det vanskelig å fastslå og forstå patofysiologien til AKI. Nylig har oksidativ stress blitt akseptert som den primære mediatoren for uønskede utfall i AKI, og spiller en kritisk rolle både i initieringen og videre utvikling av AKI. I sammenheng med mangel på nyreblodstrøm i AKI representerer iskemi-reperfusjon den vanligste mekanismen der levering av oksygen og næringsstoffer samt fjerning av avfallsstoffer er svekket; dette misforholdet mellom oksygentilførsel og etterspørsel, og akkumulering av avfall fører til cellulær skade og til og med død. Sepsis-indusert AKI utløser også oksidativ stress. Oksidativ stress som en nøkkelkomponent i patofysiologien til AKI gir et mål for potensielle terapeutika.

   1.3 Behandling for AKI KDIGO-kriteriene basert på serumkreatinin brukes mest for å stadieinndele AKI. Behandlingen av AKI er primært støttende. Nøkkelen til behandling er å sikre hemodynamisk stabilitet og forhindre hypovolemi for å sikre tilstrekkelig nyreperfusjon. Avhengig av årsak og alvorlighetsgrad for AKI inkluderer behandlinger på sykehus vanligvis: blodtrykks- og sirkulerende elektrolyttkontroll; kroppsvæskebalanse (f.eks. med væsketerapi og/eller vanndrivende midler); gjennomgang og stans av nefrotoksisk medisinering; fjerning av obstruksjonen hvis det er obstruksjon; og bruk av antibiotika. Underernæring påvirker også pasienter med AKI, noe som krever en nyrevennlig diett, tilstrekkelig ernæring og begrensning av kalium. Det finnes ingen godkjente farmakologiske midler for behandling av AKI.

   1.4 Folat Folat (vitamin B9) forekommer naturlig i matvarer. Folsyre er et syntetisk, foreldreforbindelse i folatfamilien. Folsyre metaboliseres til 5-metyltetrahydrofolat (5-MTHF). 5-MTHF er den biologisk aktive formen av folat og den dominerende formen for diettfolat i plasma.

   En systematisk oversikt ble utført i samsvar med PRISMA-retningslinjene og registrert i PROSPERO (CRD42024589377). Forskerne søkte i seks databaser (PubMed, MEDLINE, CINAHL, CENTRAL, Embase og Web of Science) fra deres etablering til mars 2024, og identifiserte 36 randomiserte kontrollerte studier (RCT) som evaluerte folatbruk hos pasienter med CKD eller AKI. Av disse sammenlignet 22 RCT-er folatbruk med ikke-bruk hos pasienter med CKD, med behandlingsvarighet fra 4 uker til 4,5 median år, og flertallet brukte folsyre. Det er verdt å merke seg at ingen publiserte data fokuserte på AKI-populasjoner. Blant inkluderte RCT-er rapporterte 20 at folatbruk signifikant reduserte homocystein (Hcy)-nivåer, men ikke direkte reduserte kardiovaskulære hendelser hos CKD-pasienter. Kun 5 studier vurderte markører for nyresykdomsprogresjon, inkludert 3 som målte serumkreatinin og 2 som målte estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) med inkonsistente funn. Den største studien, China Stroke Primary Prevention Trial med 1671 CKD-pasienter, viste at folatbruk bremset den årlige nedgangen i eGFR sammenlignet med kontroller (0,96 ± 5,81 % vs. 1,72 ± 6,08 %, henholdsvis). Tilsvarende observerte Chang et al. en beskjeden reduksjon i serumkreatinin hos pasienter med endestadiet nyresvikt (ESRD) som mottok folat (10,94 ± 2,01 vs. 11,30 ± 2,31 i kontroller). Sikkerhetsanalyser over alle 22 RCT-ene avdekket ingen alvorlige bivirkninger tilskrevet folat, og ingen signifikante forskjeller i uønskede utfall ble notert mellom behandlings- og kontrollgruppene.

   Lave doser: I en rotte-modell for AKI med iskemi-reperfusjon, forbedret 5-MTHF i en lav dose på 3 µg/kg kroppsvekt nyrefunksjon, reduserte plasmakreatininnivåer og lindret oksidativ stress innen 24 timer. Uttrykket av nøytrofil gelatinase-assosiert lipokalin (NGAL), en markør for proksimal tubulær skade, ble signifikant redusert etter folatbehandling. 5-MTHF aktiverte nukleærfaktor erytroide 2-relatert faktor 2 (Nrf2), en nøkkelregulator av det antioksidative forsvarsystemet. Nrf2-aktivering regulerer genuttrykket for detoxifiseringsenzymer og antioksidative proteiner, noe som er avgjørende for å gjenopprette antioksidativt forsvar mot oksidativ stressskade. Oksidativ stress er hovedårsaken til de uønskede utfallene i AKI. Uttrykket av antioksidative enzymer, superoksiddismutase-1 (SOD-1), glutathion-syntetiserende enzymer og hem oksygenase-1 (HO-1), ble alle oppregulert etter folatbehandling.

   Høye doser: Folsyre, en forløper til folat, i høye doser, f.eks. 250 mg/kg kroppsvekt, brukes til å indusere AKI hos dyr. Høye doser av folsyre forblir umetaboliserte og forårsaker AKI på grunn av rask oppkomst av folsyrekrystaller innenfor nyretubuli med påfølgende akutt tubulær nekrose, epitelregenerering og nyrebarkar. Dette er kun eksperimentelt hos dyr, og høye nivåer av folsyre har ikke blitt observert i kliniske nyresykdommer.

   Foreløpige data Forskerne gjennomførte en retrospektiv studie for å karakterisere epidemiologien og utfallene for voksne pasienter med antatte infeksjoner og diagnostisert med AKI ved Queen Mary Hospital (QMH). Studien benyttet data fra Clinical Data Analysis and Reporting System (CDARS) til Hospital Authority (HA) for perioden mellom 1. januar 2023 og 31. desember 2023. Inklusjonskriterier krevde at pasienter var 18 år eller eldre, hadde en infeksjon, og var diagnostisert med AKI basert på Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)-kriteriene. Totalt 2585 pasienter oppfylte inklusjonskriteriene, med en median alder på 72 [IQR: 61, 84] år og 56,0 % var menn. Median liggetid på sykehuset var 13 [IQR: 6, 26] dager. Det er verdt å merke seg at 61,2 % (1581 pasienter) raskt ble bedre innen én dag, og etter 7 dager hadde 23,4 % (605 pasienter) ikke blitt bedre og flertallet av dem (543 pasienter) forble ikke bedre etter 28 dager. 28,1 % (727 pasienter) hadde sepsis, og 13,8 % (357 pasienter) hadde tidligere eksisterende CKD. Blant pasienter uten tidligere eksisterende CKD utviklet 1,5 % (33 pasienter) CKD 3 måneder etter AKI-diagnosen. Ettårsdødeligheten var 23,2 % (600 pasienter).

   En retrospektiv analyse som sammenlignet folsyrebrukere (206 pasienter) og ikke-brukere (2379 pasienter) ble utført. Folsyre ble foreskrevet samtidig som AKI oppstod. Flertallet (178 pasienter) mottok en oral dose på 5 mg folsyre daglig. Median behandlingsperiode var 35,5 dager [IQR 13,25, 83]. Resultatene viste at folsyrebrukere hadde litt høyere AKI-bedringsrate etter 24 timer (64,1 % vs. 60,9 %) og 7 dager (79,1 % vs. 76,4 %), og hadde en signifikant lavere ettårsdødelighet [11,6 % vs. 24,2 % (24 vs. 576 pasienter), P < 0,001], sammenlignet med ikke-brukere. Progresjon til CKD etter 3 måneder og kardiovaskulære hendelser over ett år etter AKI viste ingen signifikante forskjeller. Forskerne gjennomførte en multivariat logistisk regresjonsanalyse for å analysere forvekslingsfaktorer inkludert alder, kjønn, CKD, diabetes mellitus, hypertensjon, hjertesvikt, iskemisk hjertesykdom, slag og sepsis, og bekreftet at bruk av folsyre bidro til 57 % [OR 0,428 (95 % KI: 0,275, 0,666), P = 0,0002] av reduksjon i dødelighetsrisiko. Alder, slag og sepsis økte dødelighetsrisikoen; kjønn, diabetes mellitus, hypertensjon, hjertesvikt og iskemisk hjertesykdom påvirket ikke pasientdødeligheten signifikant; og CKD reduserte uventet dødelighetsrisikoen med 28 % (P= 0,0325). Pasienter med CKD er ofte under mer intens medisinsk overvåkning og behandling, og mottar mer omfattende omsorg, noe som kan bidra til bedre generell helse og økt overlevelse.

   Avviket mellom reduksjon i ettårsdødelighet og ikke-signifikant AKI-bedring kan reflektere den multifaktorielle naturen til dødelighet hos AKI-pasienter. Mens tidlig nyrebedring er viktig, påvirkes langsiktig overlevelse av systemisk inflammasjon, kardiovaskulære hendelser og ernæringsstatus. Folats kjente roller i endotelfunksjon, homocysteinmetabolisme og oksidativ stressmodulering kan gi overlevelsesfordeler uavhengig av kortvarig nyrebedring.

   Forskerne antar at den observerte dødelighetsreduksjonen er formidlet av mekanismer utover umiddelbar nyrefunksjonsforbedring. Sepsis, den ledende årsaken til AKI hos kritisk syke pasienter, utløser en systematisk inflammatorisk respons og en økning i reaktive oksygenarter som forårsaker utbredt cellulær skade. Folat har vist seg å lindre oksidativ stress i en rotte-modell for AKI. Folats fordel kan ligge i å dempe systemisk oksidativ stress. Dessuten har AKI-bedring definert av serumkreatinin iboende begrensninger. Kreatinin er en forsinket og ufullkommen markør for nyrefunksjon, spesielt ved sepsis. Septisk AKI involverer kompleks patofysiologi inkludert tubulær skade, mikrovaskulær dysfunksjon og systemisk inflammasjon, som ikke er tilstrekkelig representert av kreatininnivåer alene. En prospektiv randomisert kontrollert studie er viktig for å bekrefte eller avkrefte observasjonen, og for å undersøke den årsakssammenhengen mellom folat og forbedret overlevelse.

   For å ytterligere utforske innflytelsen av CKD-status ble undergruppanalyser utført. Blant 357 pasienter med CKD hadde folsyrebrukere (n = 55) relativt høyere AKI-bedringsrate etter 24 timer (74,5 % vs. 73,2 %), 7 dager (87,3 % vs. 84,4 %), og 28 dager (89,1 % vs. 85,1 %), sammen med signifikant lavere ettårsdødelighet (5,5 % vs. 20,5 %, P = 0,0069). I kohorten uten CKD (n = 2228) hadde folsyrebrukere (n = 151) sammenlignbare AKI-bedringsrater med ikke-brukere etter 24 timer (62,9 % vs. 61,8 %), 7 dager (78,8 % vs. 79,0 %), og 28 dager (78,8 % vs. 79,8 %), og viste fortsatt signifikant lavere ettårsdødelighet (13,9 % vs. 24,7 %, P = 0,0021). Sammenlignet med den totale kohorten avdekket undergruppanalyser en konsistent trend med redusert ettårsdødelighet blant folsyrebrukere, uavhengig av CKD-status.

   Disse funnene tyder på at folat har potensial til å forbedre AKI-bedring og redusere pasientdødelighet, noe som rettferdiggjør ytterligere undersøkelse i den foreslåtte studien. Den retrospektive studien er imidlertid begrenset av kohortutvalget som ikke var strengt matchet mellom behandlings- og kontrollgrupper, og varigheten av folatbehandlingen varierte. Det kan være uidentifiserte forvekslingsfaktorer og seleksjonsbias for folsyres effekt på dødelighet. Derfor er det et presserende behov for å gjennomføre en grundig klinisk studie for å undersøke rollen til folattilførsel på AKI-pasientutfall.

   1.5 Uoppfylt klinisk behov AKI er et vanlig helseproblem med høy morbiditet og dødelighet på sykehus. Forsinkelser i deteksjon og behandling resulterer i en inneliggende dødelighet på 20-40 % som er høyere enn akutt hjerneslag og akutt hjerteinfarkt kombinert. Behandling av AKI er primært støttende. Det finnes ingen godkjente farmakologiske midler for behandling av AKI. Oksidativ stress gir et mål for terapeutika. Dyreforsøk har vist at folat I LAVE DOSER lindret oksidativ stress, reduserte plasmakreatininnivåer og forbedret nyrefunksjonen ved AKI. Folattilførsel har blitt studert for å forbedre overlevelse hos pasienter med CKD ved bruk av randomiserte kliniske studier. Bevis for den beskyttende effekten av folat mot AKI for å trygt redusere sirkulerende kreatininnivåer, progresjon til CKD/ESRD og dødelighet hos voksne pasienter med AKI er nødvendig.

   1.6 Innvirkning Hvis folatbehandling forbedret utfall for 1 % av tilfellene, ettersom den globale byrden av AKI per år er 13 millioner tilfeller, kan potensielt 130 000 pasienter dra nytte per år; i HK, ettersom AKI identifiseres med en rå sykehusinnleggelsesrate på 12 %, blant omtrent 2 millioner sykehusinnleggelser i ett år, kan potensielt 2500 pasienter dra nytte per år.

2. Mål og hypoteser 2.1 Mål Denne studien har som mål å teste folattilførsel hos voksne pasienter med en infeksjon som opplever AKI for effektivitet på dødelighet og nyrefunksjonsbedring.

2.2 Hypotesen Hypotesen for denne studien er at folattilførsel pluss standardbehandling vil redusere dødelighet og forbedre nyrefunksjonsbedring, sammenlignet med kun standardbehandling.

2.3 Mål

1. Å vurdere hvor effektiv folattilførsel er på å redusere ettårsdødeligheten
2. Å vurdere hvor effektiv folattilførsel er på å forbedre AKI-bedring innen 7 dager, og forhindre progresjon til CKD etter 3 måneder
3. Å vurdere hvor effektiv folattilførsel er på å redusere kardiovaskulære hendelser i løpet av studieperioden

3 Undersøkelsesplan 3.1 Deltakere For å redusere variabilitet og forvekslingsfaktorer introdusert av mangfoldig etiologi for AKI, fokuserer forskerne på AKI assosiert med infeksjoner inkludert sepsis.

3.1.1 Inklusjonskriterier

Pasienter vil være kvalifisert for studien hvis ALLE følgende er til stede:

1. Voksne ≥18 år;
2. Tilstedeværelse av en infeksjon;
3. Diagnostisert med AKI basert på KDIGO-kriterier;
4. Evne til å gi informert samtykke eller ha en juridisk autorisert representant til å gi samtykke.

3.1.2 Eksklusjonskriterier

Pasienter vil bli ekskludert fra studien hvis noen av følgende forhold er til stede:

1. Pasienter med AKI på grunn av årsaker som ikke er infeksjoner eller sepsis (f.eks. nefrotoksiske legemidler eller obstruksjon av urinstrøm);
2. Kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for folat;
3. Gravide eller ammende kvinner;
4. Allerede på folatbehandling

3.1.3 Utvalgsstørrelse Fra den retrospektive studien av AKI-pasienter ved QMH fra CDARS, har folsyre ikke-brukere 76,4 % AKI-bedring (23,6 % ikke-bedring) etter 7 dager, og 24,2 % ettårsdødelighet. Folsyre brukere har 20,9 % ikke-bedring etter 7 dager, og 11,6 % ettårsdødelighet.

Hvis forskerne antar at folattilførsel pluss standardbehandling reduserer ettårsdødeligheten fra 24,2 % til 11,6 %, vil 191 deltakere per gruppe være nødvendig for å påvise en signifikant forskjell med 90 % styrke på 5 %-nivået. Dermed vil den totale utvalgsstørrelsen være 382 deltakere.

For AKI-bedring vil antallet pasienter (9968) som kreves for å påvise en signifikant forskjell med 90 % styrke på 5 %-nivået være for mange til å håndteres i denne studien. Også pasienttilgjengeligheten er begrenset i det enkeltsenters designet med tanke på at det ble identifisert 2585 pasienter ved QMH i 2023.

3.2 Metoder 3.2.1 Studiedesign En åpen, randomisert kontrollert studie med 1:1-forhold.

Arm 1. Kontrollgruppe (ingen spesifikk medisinering) Arm 2. Folatgruppe (5 mg folsyre, tatt oralt en gang daglig i 90 dager)

Alle pasienter diagnostisert med AKI vil motta standardbehandling. Medikamentene vil bli startet rett etter at AKI-pasienter er rekruttert.

Oppfølgingsbesøk: Ved 3 og 12 måneder.

Denne studien vil bli utført i samsvar med prinsippene i Helsinkideklarasjonen og International Council for Harmonization Guideline for Good Clinical Practice (ICH-GCP, ICH E6[R3]) og rapportert i samsvar med Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT)-uttalelsen.

3.2.2 Screening, rekruttering og samtykke Først vil forskerne sjekke sykehusjournaler og Clinical Management System (CMS) for å identifisere potensielle deltakere. For det andre vil forskerne bruke et skjema for screening for å fastslå kvalifiseringen til potensielle deltakere, og gjennomgå deres medisinske journaler. For det tredje vil forskerne kontakte kvalifiserte pasienter for å informere om studien og be om deres samtykke til å delta.

3.2.3 Randomisering For å sikre balansert allokering på tvers av behandlingsarmer og håndtere potensiell forveksling på grunn av tidligere eksisterende CKD, vil stratifisert blokkrandomisering bli benyttet. Pasienter vil bli stratifisert etter CKD-status (tilstedeværelse vs. fravær) før randomisering. Innenfor hvert stratum vil blokkrandomisering bli utført for å tildele deltakere enten til kontrollgruppen eller 5 mg/dag folsyregruppen.

En forsker uten klinisk involvering i studien vil utføre blokkrandomisering ved bruk av www.randomization.com. Separate randomiseringslister vil bli opprettet for CKD- og ikke-CKD-strata for å opprettholde balanse på tvers av armer. Han/hun vil oppbevare de originale tilfeldige allokeringssekvensene på et utilgjengelig tredje sted og jobbe med en kopi.

Studieinformasjonen og medikamentene vil bli plassert i forseglede konvolutter. Utsiden av konvolutten vil inneholde navnet på studien og mulige armer inneholdt innenfor, men ikke hvilken arm som er valgt. Hver innrullert pasient vil bli tildelt et ordrenummer og motta den tilsvarende konvolutten. Pasient-ID, dato, tid og annen informasjon vil bli registrert på konvolutten. Når pasientene har fullført alle baselinevurderinger, vil pasientene bli tildelt behandlingen. I tilfelle ødelagte eller tapte konvolutter, finner forskeren ut hvilket nummer konvolutten har og erstatter konvolutten med samme behandling i henhold til allokeringen.

3.2.4 Vanlig behandling Avhengig av årsak og alvorlighetsgrad for AKI inkluderer vanlig behandling på sykehus: blodtrykks- og sirkulerende elektrolyttkontroll; kroppsvæskebalanse (f.eks. med væsketerapi og/eller vanndrivende midler); gjennomgang og stans av nefrotoksisk medisinering; fjerning av obstruksjonen hvis det er en blokkering; og bruk av antibiotika. I alvorlige tilfeller kan dialyse være nødvendig. Vanlig behandling er i henhold til legeakumen og klinisk historie.

3.2.5 Datainnsamling Forskerne vil samle inn data og oppfølgingsvurderinger. Baselinedataene inkluderer demografi, medisinsk historie, medisinbruk, fysisk undersøkelse, diagnostikk, nyrefunksjonsparametre, ernæringshistologi og mottatt standardbehandling. Serumfolatnivåer vil bli målt ved baseline og ved 3 måneder. Oppfølgingen planlagt ved 3 og 12 måneder inkluderer besøksinformasjon, kliniske utfall, nyrefunksjonsparametre og eventuelle bivirkninger. Oppfølging vil inkludere personlige besøk, telefonsamtaler, telehelsekonsultasjoner og gjennomgang av elektronisk helsejournal.

Forskerne vil overvåke pasienttilpasning ved regelmessige oppfølgingssamtaler og sjekker, og oppmuntre til tilpasning. Forskerne vil håndtere sikkerhetsbekymringer og problemer raskt.

Dataene vil bli samlet inn i et IT-system som krever passord for tilgang, og kun autorisert personell kan få tilgang. Dataene vil bli lagt inn i sanntid, og databasen vil regelmessig bli sjekket for å sikre nøyaktighet og fullstendighet. Alt studienpersonale involvert i datainnsamling vil bli trent grundig for å sikre konfidensialitet, integritet og tilgjengelighet av databasen.

3.2.6 Studiesteder Denne studien vil bli utført ved ett hovedsykehus (Local Clinical Centre (LCC), QMH) innenfor HK. Pasienter vil bli rekruttert fra ED, avdelinger og ICU med påfølgende oppfølging på medisinske avdelinger, ICU-er og hjemme (ved utskrivelse). Ved LCC vil en ledende forsker være ansvarlig for studieaktiviteter, men mye av arbeidet vil bli utført av medisinsk personell som behandler pasienter med AKI innenfor sykehuset og av sykehus- og universitetsforskningssøstre.