Traitement par folate pour réduire le risque de décès dans l'année suivant une insuffisance rénale aiguë liée à une infection (FOL-AKI)

1. Informations générales L'insuffisance rénale aiguë (IRA) affecte plus de 13 millions de personnes chaque année et présente une mortalité hospitalière de 20 à 40 %. Elle se caractérise par une perte brutale de la fonction rénale et est associée à de multiples séquelles à long terme, notamment la maladie rénale chronique (MRC) et la dépendance à la thérapie de remplacement rénal (TRR). Les patients atteints d'IRA représentent une charge financière substantielle pour les ressources de santé. Environ 19 à 37 % des patients atteints d'IRA ne récupèrent pas leur fonction rénale dans l'année, et 33 % des patients évoluent vers une maladie rénale aiguë (MRA), et parmi ce sous-groupe, près de 27 % développent une MRC dans les 90 jours suivant le diagnostic d'IRA. Cela souligne l'importance cruciale de la détection précoce et de la prise en charge efficace de l'IRA pour prévenir la progression.

   1.1 Épidémiologie de l'IRA L'IRA affecte tous les pays, et sa prévalence varie de <1 % à 66 %. Outre les variations de population, les différents systèmes de classification utilisés dans les études épidémiologiques contribuent aux estimations variées de l'incidence de l'IRA. Peu de données épidémiologiques sont disponibles pour l'IRA à Hong Kong (HK). Szeto et Pang ont rapporté que l'IRA était présente chez 9,1 % de toutes les admissions hospitalières adultes à HK. Le taux de mortalité brut de l'IRA chez les patients se présentant aux urgences (ED) à HK est de 25 %.

   1.2 Étiologie de l'IRA L'IRA est un syndrome complexe. Les causes de l'IRA peuvent être classées en prérénales, intrinsèques rénales et postrénales. Les causes prérénales impliquent une perfusion rénale réduite due à des médicaments, une insuffisance cardiaque, des infections, une septicémie ou une déplétion volémique (par exemple, surutilisation de diurétiques, déshydratation sévère et diarrhée). Les causes intrinsèques rénales impliquent des lésions directes des structures rénales, y compris une altération rénale préexistante (par exemple, glomérulonéphrite, néphrite interstitielle et vascularite), et des médicaments néphrotoxiques. L'IRA postrénale est due à une obstruction du flux urinaire (par exemple, calcul rénal et tumeurs), et est particulièrement fréquente chez les hommes âgés. La septicémie, les infections et l'utilisation de médicaments néphrotoxiques sont des causes courantes d'IRA dans l'ensemble, entraînant une réduction du flux sanguin rénal. En unité de soins intensifs (USI), l'IRA survient chez plus de la moitié des patients, et la moitié de tous les patients atteints d'IRA en USI ont une septicémie. L'IRA induite par les médicaments survient dans 20 % des cas hospitaliers. Les médicaments associés comprennent les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA), les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII), la metformine, les aminoglycosides, les diurétiques et les produits de contraste iodés pour radiographie.

   Les étiologies diverses de l'IRA ainsi que d'autres comorbidités rendent difficile la détermination et la compréhension de la physiopathologie de l'IRA. Récemment, le stress oxydatif a été accepté comme le principal médiateur des issues défavorables dans l'IRA, jouant un rôle critique à la fois dans l'initiation et le développement ultérieur de l'IRA. Dans le contexte d'un déficit du flux sanguin rénal dans l'IRA, l'ischémie-reperfusion représente le mécanisme le plus courant dans lequel l'apport d'oxygène et de nutriments ainsi que l'élimination des déchets sont altérés ; ce déséquilibre entre l'apport et la demande en oxygène, et l'accumulation de déchets entraînent des lésions cellulaires et même la mort. L'IRA induite par la septicémie déclenche également un stress oxydatif. Le stress oxydatif en tant qu'élément clé de la physiopathologie de l'IRA fournit une cible pour des thérapeutiques potentielles.

   1.3 Traitement de l'IRA Les critères KDIGO basés sur la créatinine sérique sont principalement utilisés pour stadifier l'IRA. La prise en charge de l'IRA est principalement de soutien. La clé de la prise en charge est d'assurer la stabilité hémodynamique et de prévenir l'hypovolémie afin de garantir une perfusion rénale suffisante. Selon la cause et la gravité de l'IRA, les traitements à l'hôpital comprennent généralement : le contrôle de la pression artérielle et des électrolytes circulants ; l'équilibre des fluides corporels (par exemple, avec un remplacement liquidien et/ou des diurétiques) ; la révision et l'arrêt des médicaments néphrotoxiques ; la levée de l'obstruction s'il y a obstruction ; et l'utilisation d'antibiotiques. La malnutrition affecte également les patients atteints d'IRA, ce qui nécessite un régime adapté aux reins, une nutrition adéquate et une restriction du potassium. Il n'existe aucun agent pharmacologique approuvé pour traiter l'IRA.

   1.4 Folate Le folate (vitamine B9) est naturellement présent dans les aliments. L'acide folique est un composé parent synthétique de la famille des folates. L'acide folique est métabolisé en 5-méthyltétrahydrofolate (5-MTHF). Le 5-MTHF est la forme biologiquement active du folate et la forme prédominante de folate alimentaire dans le plasma.

   Une revue systématique a été menée conformément aux directives PRISMA et enregistrée dans PROSPERO (CRD42024589377). Les investigateurs ont recherché dans six bases de données (PubMed, MEDLINE, CINAHL, CENTRAL, Embase et Web of Science) depuis leur création jusqu'en mars 2024, identifiant 36 essais contrôlés randomisés (ECR) évaluant l'utilisation du folate chez des patients atteints de MRC ou d'IRA. Parmi ceux-ci, 22 ECR comparaient l'utilisation du folate à l'absence d'utilisation chez des patients atteints de MRC, avec des durées de traitement allant de 4 semaines à 4,5 années médianes, et la majorité utilisait de l'acide folique. Notamment, aucune donnée publiée ne s'est concentrée sur les populations atteintes d'IRA. Parmi les ECR inclus, 20 ont rapporté que l'utilisation du folate réduisait significativement les niveaux d'homocystéine (Hcy) mais ne réduisait pas directement les événements cardiovasculaires chez les patients atteints de MRC. Seulement 5 essais ont évalué les marqueurs de progression de la maladie rénale, dont 3 mesuraient la créatinine sérique et 2 mesuraient le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) avec des résultats incohérents. La plus grande étude, l'essai de prévention primaire des accidents vasculaires cérébraux en Chine avec 1671 patients atteints de MRC, a démontré que l'utilisation du folate ralentissait le déclin annuel du DFGe par rapport aux témoins (0,96 ± 5,81 % contre 1,72 ± 6,08 %, respectivement). De même, Chang et al. ont observé une réduction modeste de la créatinine sérique chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) recevant du folate (10,94 ± 2,01 contre 11,30 ± 2,31 chez les témoins). Les analyses de sécurité sur les 22 ECR ont révélé aucun événement indésirable grave attribuable au folate, et aucune différence significative dans les issues défavorables n'a été notée entre les groupes traitement et témoin.

   Faibles doses : Dans un modèle de rat d'IRA avec ischémie-reperfusion, le 5-MTHF à faible dose de 3 μg/kg de poids corporel a amélioré la fonction rénale, réduit les niveaux de créatinine plasmatique et atténué le stress oxydatif en 24 heures. L'expression de la lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles (NGAL), un marqueur de lésion tubulaire proximale, a été significativement réduite après traitement par le folate. Le 5-MTHF a activé le facteur nucléaire érythroïde 2 apparenté au facteur 2 (Nrf2), un régulateur clé du système de défense antioxydant. L'activation de Nrf2 régule l'expression des gènes des enzymes de détoxification et des protéines antioxydantes, ce qui est vital pour restaurer la défense antioxydante contre les lésions par stress oxydatif. Le stress oxydatif est le principal responsable des issues défavorables dans l'IRA. L'expression des enzymes antioxydantes, la superoxyde dismutase-1 (SOD-1), les enzymes de synthèse du glutathion et l'hème oxygénase-1 (HO-1), ont toutes été régulées à la hausse après traitement par le folate.

   Hautes doses : L'acide folique, un précurseur du folate, à hautes doses, par exemple 250 mg/kg de poids corporel, est utilisé pour induire une IRA chez les animaux. Les hautes doses d'acide folique restent non métabolisées et provoquent une IRA en raison de l'apparition rapide de cristaux d'acide folique dans les tubules rénaux avec une nécrose tubulaire aiguë consécutive, une régénération épithéliale et une cicatrisation corticale rénale. Cela n'est qu'expérimental chez les animaux, et des niveaux élevés d'acide folique n'ont pas été observés dans les maladies rénales en clinique.

   Données préliminaires Les investigateurs ont mené une étude rétrospective pour caractériser l'épidémiologie et les issues des patients adultes avec des infections présumées et diagnostiqués avec une IRA au Queen Mary Hospital (QMH). L'étude a utilisé les données du Clinical Data Analysis and Reporting System (CDARS) de l'Hospital Authority (HA) pour la période du 1er janvier 2023 au 31 décembre 2023. Les critères d'inclusion exigeaient que les patients soient âgés de 18 ans ou plus, aient une infection et soient diagnostiqués avec une IRA selon les critères Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Un total de 2585 patients répondaient aux critères d'éligibilité, avec un âge médian de 72 [IQR : 61, 84] ans et 56,0 % étant des hommes. La durée médiane de séjour hospitalier était de 13 [IQR : 6, 26] jours. Notamment, 61,2 % (1581 patients) ont récupéré rapidement en un jour, et à 7 jours 23,4 % (605 patients) n'avaient pas récupéré et la majorité d'entre eux (543 patients) restaient non récupérés à 28 jours. 28,1 % (727 patients) avaient une septicémie, et 13,8 % (357 patients) avaient une MRC préexistante. Parmi les patients sans MRC préexistante, 1,5 % (33 patients) ont développé une MRC à 3 mois après le diagnostic d'IRA. La mortalité à un an était de 23,2 % (600 patients).

   Une analyse rétrospective comparant les utilisateurs d'acide folique (206 patients) et les non-utilisateurs (2379 patients) a été menée. L'acide folique a été prescrit au moment où l'IRA est survenue. La majorité (178 patients) recevait une dose orale de 5 mg d'acide folique par jour. La période de traitement médiane était de 35,5 jours [IQR 13,25, 83]. Les résultats ont révélé que les utilisateurs d'acide folique avaient des taux légèrement plus élevés de récupération de l'IRA à 24 heures (64,1 % contre 60,9 %) et à 7 jours (79,1 % contre 76,4 %), et avaient une mortalité à un an significativement plus faible [11,6 % contre 24,2 % (24 contre 576 patients), P < 0,001], comparé aux non-utilisateurs. La progression vers la MRC à 3 mois et les événements cardiovasculaires sur un an après l'IRA n'ont montré aucune différence significative. Les investigateurs ont mené une analyse de régression logistique multivariée pour analyser les facteurs confondants incluant l'âge, le sexe, la MRC, le diabète sucré, l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, la cardiopathie ischémique, l'accident vasculaire cérébral et la septicémie, et ont confirmé que l'utilisation d'acide folique contribuait à 57 % [OR 0,428 (IC à 95 % : 0,275, 0,666), P = 0,0002] de réduction du risque de mortalité. L'âge, l'accident vasculaire cérébral et la septicémie augmentaient le risque de mortalité ; le sexe, le diabète sucré, l'hypertension, l'insuffisance cardiaque et la cardiopathie ischémique n'affectaient pas significativement la mortalité des patients ; et la MRC a réduit de manière inattendue le risque de mortalité de 28 % (P = 0,0325). Les patients atteints de MRC sont souvent sous une surveillance et une prise en charge médicales plus intenses, et reçoivent des soins plus complets, ce qui peut contribuer à une meilleure santé globale et à une survie accrue.

   La discordance entre la réduction de la mortalité à un an et la récupération non significative de l'IRA peut refléter la nature multifactorielle de la mortalité chez les patients atteints d'IRA. Alors que la récupération rénale précoce est importante, la survie à long terme est influencée par l'inflammation systémique, les événements cardiovasculaires et l'état nutritionnel. Les rôles connus du folate dans la fonction endothéliale, le métabolisme de l'homocystéine et la modulation du stress oxydatif peuvent conférer des bénéfices de survie indépendamment de la récupération rénale à court terme.

   Les investigateurs émettent l'hypothèse que la réduction de mortalité observée est médiée par des mécanismes au-delà de l'amélioration immédiate de la fonction rénale. La septicémie, principale cause d'IRA chez les patients gravement malades, déclenche une réponse inflammatoire systémique et une poussée d'espèces réactives de l'oxygène qui causent des lésions cellulaires généralisées. Il a été démontré que le folate atténue le stress oxydatif dans un modèle de rat d'IRA. Le bénéfice du folate pourrait résider dans l'atténuation du stress oxydatif systémique. De plus, la récupération de l'IRA définie par la créatinine sérique a des limitations inhérentes. La créatinine est un marqueur retardé et imparfait de la fonction rénale, surtout dans la septicémie. L'IRA septique implique une physiopathologie complexe incluant des lésions tubulaires, une dysfonction microvasculaire et une inflammation systémique, qui n'est pas adéquatement représentée par les niveaux de créatinine seuls. Un essai contrôlé randomisé prospectif est important pour confirmer ou infirmer l'observation, et pour étudier le lien causal entre le folate et l'amélioration de la survie.

   Pour explorer plus avant l'influence du statut MRC, des analyses de sous-groupes ont été menées. Parmi les 357 patients atteints de MRC, les utilisateurs d'acide folique (n = 55) avaient des taux de récupération de l'IRA relativement plus élevés à 24 heures (74,5 % contre 73,2 %), à 7 jours (87,3 % contre 84,4 %) et à 28 jours (89,1 % contre 85,1 %), ainsi qu'une mortalité à un an significativement plus faible (5,5 % contre 20,5 %, P = 0,0069). Dans la cohorte sans MRC (n = 2228), les utilisateurs d'acide folique (n = 151) avaient des taux de récupération de l'IRA comparables aux non-utilisateurs à 24 heures (62,9 % contre 61,8 %), à 7 jours (78,8 % contre 79,0 %) et à 28 jours (78,8 % contre 79,8 %), et montraient toujours une mortalité à un an significativement plus faible (13,9 % contre 24,7 %, P = 0,0021). Comparé à la cohorte globale, les analyses de sous-groupes ont révélé une tendance cohérente de réduction de la mortalité à un an parmi les utilisateurs d'acide folique, indépendamment du statut MRC.

   Ces résultats suggèrent que le folate a le potentiel d'améliorer la récupération de l'IRA et de diminuer la mortalité des patients, justifiant une investigation plus approfondie dans l'étude proposée. L'étude rétrospective, cependant, est limitée par la sélection de la cohorte qui n'était pas rigoureusement appariée entre les groupes traitement et témoin, et la période de traitement par le folate variait. Il pourrait y avoir des facteurs confondants non identifiés et un biais de sélection de l'effet de l'acide folique sur la mortalité. Par conséquent, il y a un besoin impérieux de mener une étude clinique approfondie pour étudier le rôle de l'administration de folate sur les issues des patients atteints d'IRA.

   1.5 Besoin clinique non satisfait L'IRA est un problème de santé courant avec une morbidité et une mortalité élevées à l'hôpital. Les retards dans la détection et le traitement entraînent un taux de mortalité intra-hospitalière de 20 à 40 % qui est plus élevé que l'accident vasculaire cérébral aigu et l'infarctus aigu du myocarde combinés. La prise en charge de l'IRA est principalement de soutien. Il n'existe aucun agent pharmacologique approuvé pour traiter l'IRA. Le stress oxydatif fournit une cible pour les thérapeutiques. Les expériences animales ont montré que le folate À FAIBLES DOSES atténuait le stress oxydatif, diminuait les niveaux de créatinine plasmatique et améliorait la fonction rénale de l'IRA. L'administration de folate a été étudiée pour améliorer la survie des patients atteints de MRC à l'aide d'essais cliniques randomisés. Des preuves de l'effet protecteur du folate contre l'IRA pour réduire en toute sécurité les niveaux de créatinine circulante, la progression vers la MRC/IRT et la mortalité chez les patients adultes atteints d'IRA sont nécessaires.

   1.6 Impact Si le traitement par le folate améliorait l'issue pour 1 % des cas, comme le fardeau mondial de l'IRA par an est de 13 millions de cas, alors potentiellement 130 000 patients pourraient bénéficier par an ; à HK, comme l'IRA identifiée avec une admission hospitalière brute de 12 %, parmi environ 2 millions d'admissions hospitalières en un an, potentiellement 2 500 patients pourraient bénéficier par an.

2. Objectifs et hypothèses 2.1 Objectifs Cette étude vise à tester l'administration de folate chez des patients adultes avec une infection subissant une IRA pour l'efficacité sur la mortalité et la récupération de la fonction rénale.

2.2 Hypothèse L'hypothèse de cette étude est que l'administration de folate plus les soins standards réduira la mortalité et améliorera la récupération de la fonction rénale, comparée aux soins standards seuls.

2.3 Objectifs

1. Évaluer l'efficacité de l'administration de folate sur la réduction de la mortalité à un an
2. Évaluer l'efficacité de l'administration de folate sur l'amélioration de la récupération de l'IRA dans les 7 jours, et la prévention de la progression vers la MRC à 3 mois
3. Évaluer l'efficacité de l'administration de folate sur la réduction des événements cardiovasculaires sur la période de l'étude

3 Plan d'investigation 3.1 Sujets Afin de réduire la variabilité et les facteurs confondants introduits par les étiologies diverses de l'IRA, les investigateurs se concentrent sur l'IRA associée aux infections incluant la septicémie.

3.1.1 Critères d'inclusion

Les patients seront éligibles à l'étude si TOUS les éléments suivants sont présents :

1. Adultes âgés de ≥18 ans ;
2. Présence d'une infection ;
3. Diagnostic d'IRA basé sur les critères KDIGO ;
4. Capacité à fournir un consentement éclairé ou avoir un représentant légalement autorisé pour fournir le consentement.

3.1.2 Critères d'exclusion

Les patients seront exclus de l'étude si l'une des conditions suivantes est présente :

1. Patients avec une IRA due à des causes non infectieuses ou non septiques (par exemple, médicaments néphrotoxiques ou obstruction du flux urinaire) ;
2. Hypersensibilité connue ou contre-indication au folate ;
3. Femmes enceintes ou allaitantes ;
4. Déjà sous traitement par le folate

3.1.3 Taille de l'échantillon À partir de l'étude rétrospective des patients atteints d'IRA au QMH à partir du CDARS, les non-utilisateurs d'acide folique ont 76,4 % de récupération de l'IRA (23,6 % de non-récupération) à 7 jours, et 24,2 % de mortalité à un an. Les utilisateurs d'acide folique ont 20,9 % de non-récupération à 7 jours, et 11,6 % de mortalité à un an.

Si les investigateurs supposent que l'administration de folate plus les soins standards réduit la mortalité à un an de 24,2 % à 11,6 %, 191 participants par groupe seront nécessaires pour détecter une différence significative avec une puissance de 90 % au niveau de 5 %. Ainsi, la taille totale de l'échantillon serait de 382 participants.

Pour la récupération de l'IRA, le nombre de patients (9968) requis pour détecter une différence significative avec une puissance de 90 % au niveau de 5 % sera trop élevé pour être géré dans cette étude. De plus, la disponibilité des patients est limitée dans le design monocentrique considérant qu'il y avait 2585 patients identifiés au QMH en 2023.

3.2 Méthodes 3.2.1 Design de l'étude Un essai contrôlé randomisé en ouvert avec un ratio 1:1.

Bras 1. Groupe témoin (aucun médicament spécifique) Bras 2. Groupe folate (5 mg d'acide folique, pris oralement une fois par jour pendant 90 jours)

Tous les patients diagnostiqués avec une IRA recevront des soins standards. Les médicaments seront initiés immédiatement après le recrutement des patients atteints d'IRA.

Visites de suivi : À 3 et 12 mois.

Cette étude sera menée conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki et aux lignes directrices du Conseil international pour l'harmonisation des Bonnes pratiques cliniques (ICH-GCP, ICH E6[R3]) et rapportée conformément à la déclaration Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT).

3.2.2 Dépistage, recrutement et consentement Premièrement, les investigateurs vérifieront les dossiers hospitaliers et le Clinical Management System (CMS) pour identifier les participants potentiels. Deuxièmement, les investigateurs utiliseront un formulaire de dépistage pour déterminer l'éligibilité des participants potentiels, et examineront leurs dossiers médicaux. Troisièmement, les investigateurs accéderont aux patients éligibles pour les informer de l'étude et demander leur consentement à participer.

3.2.3 Randomisation Pour assurer une allocation équilibrée entre les bras de traitement et aborder les facteurs confondants potentiels dus à une MRC préexistante, une randomisation par blocs stratifiée sera employée. Les patients seront stratifiés par statut MRC (présence vs. absence) avant la randomisation. Dans chaque strate, une randomisation par blocs sera menée pour assigner les participants soit au groupe témoin, soit au groupe 5 mg/jour d'acide folique.

Un investigateur sans implication clinique dans l'essai effectuera la randomisation par blocs en utilisant www.randomization.com. Des listes de randomisation séparées seront créées pour les strates MRC et non-MRC pour maintenir l'équilibre entre les bras. Il/elle gardera les séquences d'allocation aléatoire originales dans un troisième lieu inaccessible et travaillera avec une copie.

Les informations de l'étude et les médicaments seront placés dans des enveloppes scellées. L'extérieur de l'enveloppe contiendra le nom de l'étude et les bras possibles contenus à l'intérieur, mais pas quel bras est sélectionné. Chaque patient inscrit se verra attribuer un numéro d'ordre et recevra l'enveloppe correspondante. L'identifiant du patient, la date, l'heure et d'autres informations seront enregistrés sur l'enveloppe. Une fois que les patients auront terminé toutes les évaluations de base, les patients se verront attribuer le traitement. Dans le cas d'enveloppes cassées ou perdues, le chercheur détermine quel est le numéro de l'enveloppe et la remplace par la même enveloppe avec le même traitement selon l'allocation.

3.2.4 Soins habituels Selon la cause et la gravité de l'IRA, les soins habituels à l'hôpital comprennent : le contrôle de la pression artérielle et des électrolytes circulants ; l'équilibre des fluides corporels (par exemple, avec un remplacement liquidien et/ou des diurétiques) ; la révision et l'arrêt des médicaments néphrotoxiques ; la levée de l'obstruction s'il y a un blocage ; et l'utilisation d'antibiotiques. Dans les cas graves, une dialyse peut être nécessaire. Les soins habituels sont selon l'acuité du médecin et l'histoire clinique.

3.2.5 Collecte de données Les investigateurs collecteront les données et les évaluations de suivi. Les données de base incluent les données démographiques, les antécédents médicaux, l'utilisation de médicaments, l'examen physique, les diagnostics, les paramètres de fonction rénale, l'histologie nutritionnelle, et les soins standards reçus. Les niveaux de folate sérique seront mesurés à l'inclusion et à 3 mois. Le suivi programmé à 3 et 12 mois inclut les informations de visite, les issues cliniques, les paramètres de fonction rénale, et tout événement indésirable. Le suivi inclura des visites en personne, des appels téléphoniques, des consultations de télésanté, et l'examen des dossiers de santé électroniques.

Les investigateurs surveilleront l'adhérence des patients par des appels de suivi réguliers et des vérifications, et encourageront l'adhérence. Les investigateurs traiteront rapidement les préoccupations et problèmes de sécurité.

Les données seront collectées dans un système informatique nécessitant un mot de passe pour accéder, et seuls le personnel autorisé pourra y accéder. Les données seront saisies en temps réel, et la base de données sera régulièrement vérifiée pour assurer l'exactitude et l'exhaustivité. Tout le personnel de l'étude impliqué dans la collecte de données sera formé rigoureusement pour assurer la confidentialité, l'intégrité et la disponibilité de la base de données.

3.2.6 Sites de l'étude Cette étude sera menée dans un hôpital central (Local Clinical Centre (LCC), QMH) à l'intérieur de HK. Les patients seront recrutés depuis les urgences, les services et l'USI avec un suivi ultérieur dans les services médicaux, les USI et à domicile (lors de la sortie). Au LCC, un investigateur principal sera responsable des activités de l'étude mais une grande partie du travail sera effectuée par le personnel médical prenant en charge les patients atteints d'IRA au sein de l'hôpital et par les infirmières de recherche de l'hôpital et de l'université.