Фолатная терапия для снижения риска смерти в течение года после инфекционно-ассоциированного острого повреждения почек (FOL-AKI)

1. Информация о предпосылках Острое повреждение почек (ОПП) ежегодно затрагивает более 13 миллионов человек, а внутрибольничная смертность составляет 20–40%. Оно характеризуется внезапной потерей функции почек и связано с множественными долгосрочными последствиями, включая хроническую болезнь почек (ХБП) и зависимость от заместительной почечной терапии (ЗПТ). Пациенты с ОПП создают значительную финансовую нагрузку на ресурсы здравоохранения. Примерно 19–37% пациентов с ОПП не восстанавливают функцию почек в течение одного года, а у 33% пациентов развивается острое заболевание почек (ОЗП), и из этой подгруппы почти 27% развивают ХБП в течение 90 дней после постановки диагноза ОПП. Это подчеркивает критическую важность раннего выявления и эффективного лечения ОПП для предотвращения прогрессирования.

   1.1 Эпидемиология ОПП ОПП затрагивает все страны, а его распространенность колеблется от <1% до 66%. Помимо различий в популяциях, использование различных систем классификации в эпидемиологических исследованиях способствует вариативности оценок заболеваемости ОПП. Эпидемиологических данных по ОПП в Гонконге (ГК) мало. Сесто и Пан сообщили, что ОПП присутствовало у 9,1% всех госпитализаций взрослых в ГК. Сырая смертность от ОПП среди пациентов, обратившихся в отделение неотложной помощи (ОНП) в ГК, составляет 25%.

   1.2 Этиология ОПП ОПП является сложным синдромом. Причины ОПП можно классифицировать на преренальные, ренальные и постренальные. Преренальные причины включают снижение почечной перфузии из-за лекарств, сердечной недостаточности, инфекций, сепсиса или гиповолемии (например, чрезмерное использование диуретиков, сильное обезвоживание и диарея). Ренальные причины включают прямое повреждение структур почек, включая уже существующее нарушение функции почек (например, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит и васкулит), и нефротоксичные препараты. Постренальное ОПП возникает из-за обструкции оттока мочи (например, камни в почках и опухоли) и особенно часто встречается у пожилых мужчин. Сепсис, инфекции и использование нефротоксичных препаратов являются общими причинами ОПП в целом, приводя к снижению почечного кровотока. В условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ) ОПП возникает более чем у половины пациентов, и у половины всех пациентов с ОПП в ОИТ наблюдается сепсис. Лекарственно-индуцированное ОПП встречается в 20% госпитальных случаев. Связанные препараты включают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II [БРА], метформин, аминогликозиды, диуретики и йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества.

   Разнообразные этиологии ОПП наряду с другими сопутствующими заболеваниями затрудняют определение и понимание патофизиологии ОПП. В последнее время окислительный стресс признан основным медиатором неблагоприятных исходов при ОПП, играя критическую роль как в инициации, так и в дальнейшем развитии ОПП. В контексте дефицита почечного кровотока при ОПП ишемия-реперфузия представляет собой наиболее распространенный механизм, при котором нарушается доставка кислорода и питательных веществ, а также удаление отходов; это несоответствие между снабжением и потребностью кислорода, а также накопление отходов приводят к клеточному повреждению и даже гибели. Сепсис-индуцированное ОПП также запускает окислительный стресс. Окислительный стресс как ключевой компонент патофизиологии ОПП предоставляет цель для потенциальных терапевтических средств.

   1.3 Лечение ОПП Критерии KDIGO на основе сывороточного креатинина в основном используются для стадирования ОПП. Лечение ОПП в основном поддерживающее. Ключом к лечению является обеспечение гемодинамической стабильности и предотвращение гиповолемии для обеспечения достаточной почечной перфузии. В зависимости от причины и тяжести ОПП, лечение в больнице обычно включает: контроль артериального давления и циркулирующих электролитов; баланс жидкости в организме (например, с помощью замещения жидкости и/или диуретиков); пересмотр и прекращение приема нефротоксичных препаратов; устранение обструкции, если она есть; и использование антибиотиков. Недоедание также влияет на пациентов с ОПП, что требует почечной диеты, адекватного питания и ограничения калия. Не существует одобренных фармакологических средств для лечения ОПП.

   1.4 Фолат Фолат (витамин B9) естественным образом содержится в продуктах питания. Фолиевая кислота является синтетическим, основным соединением семейства фолатов. Фолиевая кислота метаболизируется в 5-метилтетрагидрофолат (5-МТГФ). 5-МТГФ является биологически активной формой фолата и преобладающей формой пищевого фолата в плазме.

   Систематический обзор был проведен в соответствии с руководствами PRISMA и зарегистрирован в PROSPERO (CRD42024589377). Исследователи провели поиск в шести базах данных (PubMed, MEDLINE, CINAHL, CENTRAL, Embase и Web of Science) с момента их создания до марта 2024 года, выявив 36 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), которые оценивали использование фолата у пациентов с ХБП или ОПП. Из них 22 РКИ сравнивали использование фолата с его отсутствием у пациентов с ХБП, продолжительность лечения варьировалась от 4 недель до 4,5 лет в медиане, и в большинстве использовалась фолиевая кислота. Примечательно, что опубликованных данных, сосредоточенных на популяциях с ОПП, не было. Среди включенных РКИ 20 сообщили, что использование фолата значительно снижало уровень гомоцистеина (Гц), но не напрямую снижало сердечно-сосудистые события у пациентов с ХБП. Только 5 испытаний оценивали маркеры прогрессирования заболевания почек, включая 3 измерения сывороточного креатинина и 2 измерения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) с противоречивыми результатами. Крупнейшее исследование, Китайское испытание по первичной профилактике инсульта с 1671 пациентом с ХБП, показало, что использование фолата замедлило ежегодное снижение рСКФ по сравнению с контролем (0,96 ± 5,81% против 1,72 ± 6,08% соответственно). Аналогично, Чанг и др. наблюдали умеренное снижение сывороточного креатинина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), получавших фолат (10,94 ± 2,01 против 11,30 ± 2,31 в контроле). Анализ безопасности по всем 22 РКИ не выявил тяжелых нежелательных явлений, связанных с фолатом, и не было отмечено значительных различий в неблагоприятных исходах между группами лечения и контроля.

   Низкие дозы: В модели ОПП у крыс с ишемией-реперфузией 5-МТГФ в низкой дозе 3 мкг/кг массы тела улучшил функцию почек, снизил уровень креатинина в плазме и уменьшил окислительный стресс в течение 24 часов. Экспрессия нейтрофильного желатиназо-ассоциированного липокалина (NGAL), маркера повреждения проксимальных канальцев, значительно снизилась после лечения фолатом. 5-МТГФ активировал ядерный фактор, связанный с эритроидом 2 (Nrf2), ключевой регулятор антиоксидантной защитной системы. Активация Nrf2 регулирует экспрессию генов ферментов детоксикации и антиоксидантных белков, что жизненно важно для восстановления антиоксидантной защиты от повреждения окислительным стрессом. Окислительный стресс является основной причиной неблагоприятных исходов при ОПП. Экспрессия антиоксидантных ферментов, супероксиддисмутазы-1 (SOD-1), ферментов синтеза глутатиона и гемоксигеназы-1 (HO-1), была повышена после лечения фолатом.

   Высокие дозы: Фолиевая кислота, предшественник фолата, в высоких дозах, например, 250 мг/кг массы тела, используется для индукции ОПП у животных. Высокие дозы фолиевой кислоты остаются неметаболизированными и вызывают ОПП из-за быстрого образования кристаллов фолиевой кислоты в почечных канальцах с последующим острым канальцевым некрозом, эпителиальной регенерацией и рубцеванием коркового вещества почек. Это только экспериментально у животных, и высокие уровни фолиевой кислоты не наблюдались при клинических заболеваниях почек.

   Предварительные данные Исследователи провели ретроспективное исследование для характеристики эпидемиологии и исходов взрослых пациентов с предполагаемыми инфекциями и диагностированным ОПП в больнице королевы Марии (QMH). Исследование использовало данные из Системы анализа и отчетности клинических данных (CDARS) Управления больниц (HA) за период с 1 января 2023 года по 31 декабря 2023 года. Критерии включения требовали, чтобы пациенты были в возрасте 18 лет и старше, имели инфекцию и были диагностированы с ОПП на основе критериев Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Всего 2585 пациентов соответствовали критериям отбора, со средним возрастом 72 [IQR: 61, 84] года и 56,0% мужчин. Медиана продолжительности пребывания в больнице составила 13 [IQR: 6, 26] дней. Примечательно, что 61,2% (1581 пациент) быстро восстановились в течение одного дня, а к 7 дням 23,4% (605 пациентов) не восстановились, и большинство из них (543 пациента) оставались не восстановленными к 28 дням. 28,1% (727 пациентов) имели сепсис, а 13,8% (357 пациентов) имели ранее существовавшую ХБП. Среди пациентов без ранее существовавшей ХБП 1,5% (33 пациента) развили ХБП через 3 месяца после диагноза ОПП. Однолетняя смертность составила 23,2% (600 пациентов).

   Был проведен ретроспективный анализ, сравнивающий пользователей фолиевой кислоты (206 пациентов) и непользователей (2379 пациентов). Фолиевая кислота была назначена в то же время, когда произошло ОПП. Большинство (178 пациентов) получали пероральную дозу 5 мг фолиевой кислоты ежедневно. Медиана периода лечения составила 35,5 дней [IQR 13,25, 83]. Результаты показали, что у пользователей фолиевой кислоты были немного более высокие показатели восстановления ОПП через 24 часа (64,1% против 60,9%) и 7 дней (79,1% против 76,4%), и была значительно ниже однолетняя смертность [11,6% против 24,2% (24 против 576 пациентов), P < 0,001] по сравнению с непользователями. Прогрессирование до ХБП через 3 месяца и сердечно-сосудистые события в течение одного года после ОПП не показали значительных различий. Исследователи провели многомерный логистический регрессионный анализ для анализа смешивающих факторов, включая возраст, пол, ХБП, сахарный диабет, гипертонию, сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, инсульт и сепсис, и подтвердили, что использование фолиевой кислоты способствовало снижению риска смертности на 57% [OR 0,428 (95% ДИ: 0,275, 0,666), P = 0,0002]. Возраст, инсульт и сепсис увеличивали риск смертности; пол, сахарный диабет, гипертония, сердечная недостаточность и ишемическая болезнь сердца не влияли значимо на смертность пациентов; а ХБП неожиданно снизила риск смертности на 28% (P= 0,0325). Пациенты с ХБП часто находятся под более интенсивным медицинским наблюдением и лечением, и получают более комплексный уход, что может способствовать лучшему общему здоровью и повышенной выживаемости.

   Расхождение между снижением однолетней смертности и незначительным восстановлением ОПП может отражать многофакторную природу смертности у пациентов с ОПП. Хотя раннее почечное восстановление важно, долгосрочная выживаемость зависит от системного воспаления, сердечно-сосудистых событий и нутритивного статуса. Известные роли фолата в функции эндотелия, метаболизме гомоцистеина и модуляции окислительного стресса могут обеспечивать преимущества для выживания независимо от краткосрочного почечного восстановления.

   Исследователи предполагают, что наблюдаемое снижение смертности опосредуется механизмами, выходящими за рамки немедленного улучшения функции почек. Сепсис, ведущая причина ОПП у критически больных пациентов, запускает системный воспалительный ответ и всплеск активных форм кислорода, которые вызывают широко распространенное клеточное повреждение. Было показано, что фолат уменьшает окислительный стресс в модели ОПП у крыс. Польза фолата может заключаться в ослаблении системного окислительного стресса. Более того, восстановление ОПП, определяемое по сывороточному креатинину, имеет внутренние ограничения. Креатинин является отсроченным и несовершенным маркером функции почек, особенно при сепсисе. Септическое ОПП включает сложную патофизиологию, включая канальцевое повреждение, микрососудистую дисфункцию и системное воспаление, что неадекватно представлено только уровнями креатинина. Проспективное рандомизированное контролируемое исследование важно для подтверждения или опровержения наблюдения и изучения причинно-следственной связи между фолатом и улучшенной выживаемостью.

   Для дальнейшего изучения влияния статуса ХБП были проведены анализы подгрупп. Среди 357 пациентов с ХБП у пользователей фолиевой кислоты (n = 55) были относительно более высокие показатели восстановления ОПП через 24 часа (74,5% против 73,2%), 7 дней (87,3% против 84,4%) и 28 дней (89,1% против 85,1%), наряду со значительно более низкой однолетней смертностью (5,5% против 20,5%, P = 0,0069). В когорте без ХБП (n = 2228) у пользователей фолиевой кислоты (n = 151) были сопоставимые показатели восстановления ОПП с непользователями через 24 часа (62,9% против 61,8%), 7 дней (78,8% против 79,0%) и 28 дней (78,8% против 79,8%), и все же показали значительно более низкую однолетнюю смертность (13,9% против 24,7%, P = 0,0021). По сравнению с общей когортой, анализы подгрупп выявили устойчивую тенденцию снижения однолетней смертности среди пользователей фолиевой кислоты, независимо от статуса ХБП.

   Эти результаты предполагают, что фолат имеет потенциал для улучшения восстановления ОПП и снижения смертности пациентов, что оправдывает дальнейшее исследование в предлагаемом исследовании. Однако ретроспективное исследование ограничено отбором когорты, которая не была строго сопоставлена между группами лечения и контроля, и период лечения фолатом варьировался. Могут существовать неучтенные смешивающие факторы и селекционная предвзятость влияния фолиевой кислоты на смертность. Поэтому существует настоятельная необходимость провести тщательное клиническое исследование для изучения роли введения фолата на исходы пациентов с ОПП.

   1.5 Неудовлетворенная клиническая потребность ОПП является распространенной проблемой здоровья с высокой заболеваемостью и смертностью в больнице. Задержки в выявлении и лечении приводят к внутрибольничной смертности 20–40%, что выше, чем при остром инсульте и остром инфаркте миокарда вместе взятых. Лечение ОПП в основном поддерживающее. Не существует одобренных фармакологических средств для лечения ОПП. Окислительный стресс предоставляет цель для терапевтических средств. Эксперименты на животных показали, что фолат В НИЗКИХ ДОЗАХ уменьшает окислительный стресс, снижает уровень креатинина в плазме и улучшает функцию почек при ОПП. Введение фолата изучалось для улучшения выживаемости пациентов с ХБП с использованием рандомизированных клинических испытаний. Необходимы доказательства защитного эффекта фолата против ОПП для безопасного снижения уровня циркулирующего креатинина, прогрессирования до ХБП/ТСПН и смертности у взрослых пациентов с ОПП.

   1.6 Влияние Если лечение фолатом улучшит исход у 1% случаев, то, учитывая глобальное бремя ОПП в год в 13 миллионов случаев, потенциально 130 000 пациентов могут получить пользу в год; в ГК, где ОПП идентифицировано с сырой госпитализацией 12%, среди примерно 2 миллионов госпитализаций в год потенциально 2 500 пациентов могут получить пользу в год.

2. Цели и гипотезы 2.1 Цели Это исследование направлено на тестирование введения фолата взрослым пациентам с инфекцией, испытывающим ОПП, на эффективность в отношении смертности и восстановления функции почек.

2.2 Гипотеза Гипотеза этого исследования заключается в том, что введение фолата плюс стандартная помощь снизит смертность и улучшит восстановление функции почек по сравнению только со стандартной помощью.

2.3 Задачи

1. Оценить, насколько эффективно введение фолата для снижения однолетней смертности
2. Оценить, насколько эффективно введение фолата для улучшения восстановления ОПП в течение 7 дней и предотвращения прогрессирования до ХБП через 3 месяца
3. Оценить, насколько эффективно введение фолата для снижения сердечно-сосудистых событий в течение периода исследования

3 План исследования 3.1 Субъекты Чтобы уменьшить изменчивость и смешивающие факторы, вносимые разнообразными этиологиями ОПП, исследователи сосредоточатся на ОПП, связанном с инфекциями, включая сепсис.

3.1.1 Критерии включения

Пациенты будут иметь право на участие в исследовании, если присутствуют ВСЕ следующие условия:

1. Взрослые в возрасте ≥18 лет;
2. Наличие инфекции;
3. Диагностированное ОПП на основе критериев KDIGO;
4. Способность дать информированное согласие или наличие законного представителя для дачи согласия.

3.1.2 Критерии исключения

Пациенты будут исключены из исследования, если присутствует любое из следующих условий:

1. Пациенты с ОПП из-за причин, не связанных с инфекциями или сепсисом (например, нефротоксичные препараты или обструкция оттока мочи);
2. Известная гиперчувствительность или противопоказание к фолату;
3. Беременные или кормящие женщины;
4. Уже получающие лечение фолатом

3.1.3 Размер выборки Из ретроспективного исследования пациентов с ОПП в QMH из CDARS, у непользователей фолиевой кислоты восстановление ОПП через 7 дней составляет 76,4% (23,6% без восстановления), а однолетняя смертность – 24,2%. У пользователей фолиевой кислоты отсутствие восстановления через 7 дней составляет 20,9%, а однолетняя смертность – 11,6%.

Если исследователи предполагают, что введение фолата плюс стандартная помощь снижает однолетнюю смертность с 24,2% до 11,6%, то потребуется 191 участник в группе для обнаружения значимой разницы с мощностью 90% на уровне 5%. Таким образом, общий размер выборки составит 382 участника.

Для восстановления ОПП количество пациентов (9968), необходимое для обнаружения значимой разницы с мощностью 90% на уровне 5%, будет слишком большим для обработки в этом исследовании. Кроме того, доступность пациентов ограничена в однобольничном дизайне, учитывая, что в QMH в 2023 году было выявлено 2585 пациентов.

3.2 Методы 3.2.1 Дизайн исследования Открытое рандомизированное контролируемое исследование с соотношением 1:1.

Группа 1. Контрольная группа (без специфического лекарства) Группа 2. Группа фолата (5 мг фолиевой кислоты, принимается перорально один раз в день в течение 90 дней)

Все пациенты с диагнозом ОПП получат стандартную помощь. Лекарства будут начаты сразу после включения пациентов с ОПП.

Посещения для наблюдения: через 3 и 12 месяцев.

Это исследование будет проводиться в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и Международного совета по гармонизации Руководства по надлежащей клинической практике (ICH-GCP, ICH E6[R3]) и будет сообщаться в соответствии с Консолидированными стандартами отчетности по испытаниям (CONSORT).

3.2.2 Скрининг, набор и согласие Сначала исследователи проверят больничные записи и Систему клинического управления (CMS), чтобы определить потенциальных участников. Во-вторых, исследователи используют форму скрининга для определения соответствия потенциальных участников и изучения их медицинских записей. В-третьих, исследователи обратятся к подходящим пациентам, чтобы проинформировать об исследовании и попросить их согласия на участие.

3.2.3 Рандомизация Чтобы обеспечить сбалансированное распределение по группам лечения и устранить потенциальное смешивание из-за ранее существовавшей ХБП, будет использована стратифицированная блочная рандомизация. Пациенты будут стратифицированы по статусу ХБП (наличие против отсутствия) до рандомизации. Внутри каждого стратума будет проведена блочная рандомизация для назначения участников либо в контрольную группу, либо в группу 5 мг/день фолиевой кислоты.

Исследователь, не участвующий клинически в испытании, проведет блочную рандомизацию с использованием www.randomization.com. Будут созданы отдельные списки рандомизации для стратумов ХБП и не-ХБП для поддержания баланса между группами. Он/она будет хранить исходные последовательности случайного распределения в недоступном третьем месте и работать с копией.

Информация об исследовании и лекарства будут помещены в запечатанные конверты. На внешней стороне конверта будет указано название исследования и возможные группы внутри, но не какая группа выбрана. Каждому включенному пациенту будет присвоен порядковый номер и выдан соответствующий конверт. Идентификатор пациента, дата, время и другая информация будут записаны на конверте. Как только пациенты завершат все базовые оценки, им будет назначено лечение. В случае поврежденных или утерянных конвертов исследователь выяснит номер конверта и заменит его конвертом с тем же лечением согласно распределению.

3.2.4 Обычный уход В зависимости от причины и тяжести ОПП обычный уход в больнице включает: контроль артериального давления и циркулирующих электролитов; баланс жидкости в организме (например, с помощью замещения жидкости и/или диуретиков); пересмотр и прекращение приема нефротоксичных препаратов; устранение обструкции, если есть закупорка; и использование антибиотиков. В тяжелых случаях может потребоваться диализ. Обычный уход осуществляется в соответствии с врачебным опытом и клинической историей.

3.2.5 Сбор данных Исследователи будут собирать данные и проводить оценки наблюдения. Базовые данные включают демографию, историю болезни, использование лекарств, физикальное обследование, диагностику, параметры функции почек, нутриционный статус и полученную стандартную помощь. Уровни фолата в сыворотке будут измеряться на базовом уровне и через 3 месяца. Наблюдение, запланированное через 3 и 12 месяцев, включает информацию о посещении, клинические исходы, параметры функции почек и любые нежелательные явления. Наблюдение будет включать личные посещения, телефонные звонки, телемедицинские консультации и обзор электронных медицинских записей.

Исследователи будут контролировать приверженность пациентов с помощью регулярных последующих звонков и проверок, а также поощрять приверженность. Исследователи будут оперативно решать проблемы безопасности и вопросы.

Данные будут собираться в ИТ-систему, требующую пароля для доступа, и только уполномоченный персонал сможет получить доступ. Данные будут вводиться в реальном времени, а база данных будет регулярно проверяться для обеспечения точности и полноты. Весь персонал исследования, участвующий в сборе данных, будет тщательно обучен для обеспечения конфиденциальности, целостности и доступности базы данных.

3.2.6 Места проведения исследования Это исследование будет проводиться в одной центральной больнице (Местный клинический центр (LCC), QMH) в ГК. Пациенты будут набираться из ОНП, палат и ОИТ с последующим наблюдением в терапевтических палатах, ОИТ и дома (при выписке). В LCC ведущий исследователь будет отвечать за деятельность исследования, но большая часть работы будет выполняться медицинским персоналом, обслуживающим пациентов с ОПП в больнице, а также больничными и университетскими исследовательскими медсестрами.