제1형 당뇨병에서의 다낭성 난소 증후군

기능성 난소 고안드로겐증과 가장 흔한 표현형인 다낭성 난소 증후군(PCOS)은 2형 당뇨병과 같은 다른 대유행 대사 질환과 유사한 세계적 유병률을 보이며, 엄격한 고전적 기준을 사용할 경우 우리 환경에서 여성의 6.5%에서, 가장 최근이고 포괄적인 진단 기준에 따르면 유럽과 미국의 폐경 전 여성의 17-21%에 이르는 수치를 보입니다. 거의 모든 고전적 및 비고전적 심혈관 위험 인자들은 이 질환을 가진 여성의 초기 수명부터 함께 나타납니다. 비만, 2형 당뇨병, 고혈압 또는 이상지질혈증과 같은 상태들은 이 유병 집단을 비고안드로겐 여성에 비해 더 높은 심혈관 사건 위험에 놓이게 합니다. PCOS는 가족적 집중을 보이는 복잡한 증후군으로, 보호적이고 촉진적인 환경 요인들이 취약한 유전자형 위에서 고안드로겐 표현형의 발병과 그 대사적 영향을 유발합니다.

다낭성 난소 증후군과 1형 당뇨병 PCOS에 내재된 대사적 사건 중 하나는 주로 간에서의 기관 의존적 인슐린 작용 결핍입니다. 이 중심 결함에 작용하여, 비만은 이러한 여성들의 말초 인슐린 저항성에 주요 기여 요인입니다. 인슐린이 난소와 부신 스테로이드 생성에 관여하는 다양한 효소를 자극함으로써 난포막 세포에서 공동 생식샘자극호르몬으로 작용하기 때문에, 비만이나 2형 당뇨병과 같은 내인성 고인슐린혈증을 동반하는 모든 상태는 PCOS와 연관될 수 있습니다. 그러나, 우리 연구팀은 20여 년 전에 PCOS와 1형 당뇨병 간의 연관성을 처음으로 기술했습니다. 그 결정적인 논문에서, 인슐린 저항성과 보상적 고인슐린혈증 대신 질병의 주요 기전으로 인슐린 분비의 완전한 장애를 겪은 이 청소년기 및 청년기 여성들은 일반 인구에서 선별되지 않은 비고안드로겐 여성들에 비해 고전적 PCOS 유병률이 3배 증가했습니다.

이 연관성은 전 세계 다른 그룹들에 의해 수행된 후속 연구들에서 확인되었습니다. 우리 그룹의 최근 메타분석 및 체계적 문헌고찰에서, 우리는 PCOS 유병률의 증가를 보고했습니다; 그 상한 범위에서, 이러한 유병률은 1형 당뇨병 환자의 34%에 달할 수 있으며, 심대사적 결과 측면에서 가장 심각한 고전적 PCOS 표현형에 대해 일반 인구에서 관찰된 수치의 세 배에 이릅니다. 병리생리학적 관점에서, 그리고 1형 당뇨병에서 내인성 고인슐린혈증의 명백한 부재를 고려할 때, 이 관계는 반드시 외인성 피하 인슐린 투여에 의해 지지되어야 합니다. 건강한 개체에서, 인슐린은 췌장 분비 후 문맥 순환을 통해 직접 간에 도달합니다. 이 수준에서 그 작용을 행사하고, 이후 간 제거를 거친 후, 인슐린은 문맥 순환에서 발견되는 농도보다 훨씬 낮은 농도로 전신 순환에 들어갑니다. PCOS 및 기타 인슐린 저항 상태에서, 인슐린 저항성은 췌장 인슐린 분비 증가로 보상되어 문맥 및 전신 고인슐린혈증을 초래합니다. 대조적으로, 1형 당뇨병 환자에서, 인슐린은 피하로 투여되어(비생리적으로) 생식샘과 부신 피질을 포함한 다양한 기관과 조직에 작용한 후, 당신생을 억제하기에 충분한 농도로 간 조직에 도달합니다; 따라서, 이러한 이유로 전신 인슐린 농도는 필연적으로 생리적 수준 이상입니다. 반면, 간 인슐린 수준은 과도하지 않으며, 이는 저혈당을 촉발할 것이기 때문이며, 이는 1형 당뇨병과 PCOS를 가진 여성에서 성호르몬 결합 글로불린(SHBG)의 정상 수준이 지속적으로 발견되는 것을 설명합니다. 대조적으로, 1형 당뇨병이 없는 PCOS 여성에서, SHBG 합성과 분비는 문맥 고인슐린혈증의 결과로 감소합니다(내장 지방 조직에서 분비되는 특정 아디포카인들도 이 억제에 기여함), 이는 간 고인슐린혈증이 없는 1형 당뇨병 여성에서는 발생하지 않는 상황입니다.

일부 연구들은 미세혈관 또는 대혈관 합병증 측면에서 1형 당뇨병과 PCOS 간의 부정적 상호작용을 보고했습니다. 그럼에도 불구하고, 안드로겐 과잉이 1형 당뇨병과 PCOS를 가진 여성의 지방 조직 분포에 부정적으로 영향을 미칠 가능성은 타당하며, 이들을 복부 지방 증가와 인슐린 저항성 위험에 놓이게 할 수 있습니다. 한편, 일반 인구에서 PCOS 고위험 여성들(예: 비만, 극도로 심한 비만, 또는 PCOS 여성의 1촌 직계 가족)과 유사하게, 증후군의 특징을 발전시키지 않는 이들처럼, 피하 인슐린으로 보편적으로 치료받는 모든 1형 당뇨병 환자가 PCOS를 발전시키지는 않을 것이며, 이는 PCOS에 대한 취약성이 그 발생에 필수 불가결 조건임을 나타냅니다.

난소 및 부신 스테로이드 생성 결함 PCOS가 인슐린 저항성과 고인슐린혈증을 가진 모든 여성에서 보편적이지 않다는 사실과, 인슐린 저항성이 모든 PCOS 여성에서 보편적이지 않다는 사실 모두는, 영향받은 여성들에서 안드로겐 과잉을 선호하는 일차적 결함이 존재하며, 이는 인슐린 또는 다른 유발 요인에 대한 반응으로 증후군 발달에 필수적임을 시사합니다. 20년 전 펜실베이니아 대학의 McAllister 그룹에 의해 수행된 우아한 연구들은, 일차 배양에서 여러 번의 계대 후, PCOS 환자의 난포막 세포들이 증후군이 없는 대조군 여성들의 것보다 과도한 안드로겐 분비를 생성한다는 것을 입증했습니다. 이는 성 스테로이드 합성의 질적 조절 효소인 17α-하이드록실라제/17,20-데스몰라제(P450c17, CYP17) 효소의 본질적으로 증가된 발현과 활성 때문이었으며, 이 효소는 프레그네놀론과 프로게스테론의 17α-하이드록실화, 그리고 17α-하이드록시프레그네놀론에서 디하이드로에피안드로스테론으로의 전환을 모두 촉매합니다. 이 효소의 17,20-데스몰라제 활성은 효소 자체의 세린/트레오닌 잔기 인산화를 포함한 전사 후 조절 기전에 의해 규제됩니다. 동일한 그룹은 또한 PCOS 여성의 난포막 세포에서 P450scc 효소의 증가된 발현을 입증했으며, 이 효소는 스테로이드 생성 급성 조절 단백질(StAR)에 의해 콜레스테롤이 미토콘드리아 외막에서 내막으로 이동한 후 콜레스테롤에서 프레그네놀론으로의 전환을 촉매하는 난소 및 부신 스테로이드 생성의 양적 조절 효소입니다. 분명히, 여러 번의 계대 후에는 이러한 난포막 세포에 영향을 미칠 수 있는 어떤 요인도 존재하지 않았기 때문에, 이러한 변화들은 과도한 안드로겐 생성을 PCOS의 일차적 난소 결함으로 위치시키며, 생식샘자극호르몬 자극에 대한 17-하이드록시프로게스테론의 과반응성 또는 부신 스테로이드 생성 억제 후 지속적인 고안드로겐혈증과 같은 임상적 발견들을 확증합니다.

PCOS 여성의 약 3분의 1에서, 고안드로겐증은 부신 성분도 가집니다. 부신 기원의 고안드로겐증을 가진 PCOS 여성에서 부신피질자극호르몬 자극에 대한 부신 과반응성은 흔합니다. 말초 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 의존적 코르티솔 재생의 감소는 부신피질 축의 보상적 과활성화를 유도할 수 있으며, 이 결함은 난소 고안드로겐증 자체에 의해 유도된 PCOS의 간 수준에서 발견될 수 있습니다. 부신 활성화와 관련된 또 다른 요인은 앞서 언급한 17α-하이드록실라제/17,20-데스몰라제 효소의 증가된 발현과 활성일 것입니다. 이 효소의 세린/트레오닌 잔기와 인슐린 수용체 기질-1(IRS-1)의 세린 잔기의 인산화 증가는 난소 및 부신 고안드로겐증과 인슐린 저항성을 연결하는 공통 사건을 구성할 수 있습니다. 추가적으로, 3β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 작용의 부분적 기능적 결함은 증후군 특유의 고인슐린혈증에 의해, 또는 MEK/ERK 신호 전달 경로에 의한 17α-하이드록실라제/17,20-데스몰라제와 3β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 조절의 공통적 변화에 의해 일부 PCOS 여성에서 관찰되는 증가된 Δ5/Δ4 부신 전구체 비율로 이어질 수 있습니다.

PCOS에서의 비만, 내장 비만 및 체성분 여성과 남성의 생식선 기능 장애에 대한 비만의 기여는 잘 알려져 있습니다. 과체중은 우리 환경에서 선별되지 않은 여성들에서 고전적 PCOS 유병률을 최대 4배까지 증가시키며, 극도로 심한 비만을 가진 여성의 30%-50%는 PCOS 진단과 일치하는 특징을 가집니다. 더욱이, PCOS 여성에서의 비만 추정 유병률은 약 50%에 가깝지만, 더욱 주목할 만한 것은 '남성화된' 지방 조직 분포, 즉 내장 침착으로부터 비롯된 중심 비만의 유병률입니다. 이 내장 침착은 어린 시절과 사춘기 동안 시작될 수 있으며, 취약한 소녀들에서 고안드로겐 표현형을 강화합니다. 성인기 동안, 비만과 중심 비만은 PCOS 여성의 심혈관 프로필을 악화시킵니다.

안드로겐 과잉 자체는 내장 지방 조직의 유전자 발현과 단백질체에 영향을 미치며, 따라서 내장 지방 조직에서 남성 유사 아디포카인 발현 패턴이 기술되었습니다. 안드로겐들은 또한 지방 생성 분화의 강력한 억제제로서, 피하 지방 조직에서 지방세포의 수와 저장 능력을 제한하므로, 안드로겐 과잉은 지질독성 및 기능장애적 아디포사이토카인 분비 상태를 생성함으로써 PCOS 여성의 지방 조직 적응 능력을 제한할 수 있습니다. PCOS에 내재된 산화 스트레스와 아임상성 만성 염증 또한 지방 조직의 생리적 확장 불능과 그 대사적 조절 장애에 역할을 합니다. 궁극적으로, PCOS와 복부 비만의 상호관계는 안드로겐 과잉이 복부 내장 지방 침착을 선호하고, 이 내장 지방이 자가분비, 주변분비 및 내분비 매개체[아디포넥틴의 하향 조절 및 종양 괴사 인자-알파(TNF-α), IL-6 및 렙틴의 상향 조절]의 분비와 효과를 통해, 또는 간접적으로 인슐린 저항성과 보상적 고인슐린혈증 유도를 통해 난소 및 부신 기원의 안드로겐 과잉을 직접 용이하게 하는 악순환의 결과입니다.

PCOS 병리생리학에서의 인슐린 저항성, 염증 및 산화 스트레스 정상혈당 클램프 연구들은 지방 조직에서 세포 내 대사 신호 전달 경로에 영향을 미치는 인슐린 수용체의 리간드 결합 후 결함과 일치합니다; 이 변화는 혈장 장쇄 지방산과 글리세롤 증가를 보여주는 대사체학 연구 결과들에 의해 지지되며, 지방 조직에서 인슐린 작용에 대한 감수성 감소와 관련된 가능성이 있는 증가된 지방 분해를 시사합니다. 이와 일관되게, 상당수의 PCOS 여성들은 인슐린 수용체의 세린 잔기 인산화가 증가되어 있으며, 그 기능은 티로신 잔기의 본질적 키나제 활성을 감소시킴으로써 억제됩니다. 이러한 인산화는 TNF-α에 의해 매개되며, 특히 복부 비만을 가진 환자들에서 더욱 그렇습니다. 이는 공복 시 및 포도당 섭취에 대한 반응 후 모두에서 단핵세포에 의한 이 사이토카인 방출에 대한 고안드로겐 자극으로부터 비롯된 시나리오입니다. 다른 여성들에서는 IRS-1의 인산화 또는 포스파티딜이노시톨-3-키나제의 활성화가 인슐린 저항성을 악화시킵니다. 그러나, 지방세포 수준의 인슐린 저항성은 또 다른 보완적 기전, 즉 이 조직의 대식세포 침윤에 의해 매개될 수도 있습니다. CD11c 발현으로 특징지어지는 염증성 대식세포들은 지방세포 주위에 군집하여 왕관형 구조를 형성하며, 그 밀도는 인슐린 저항성 정도와 직접적으로 상관관계를 가집니다. 이러한 대식세포들은 TNF-α와 같은 사이토카인들을 분비하여 국소 염증 환경을 촉진할 것입니다. PCOS 여성들은 순환 테스토스테론 수준에 정비례하여 피하 지방 조직에서 대식세포와 왕관형 구조에서 증가된 CD11c 발현을 보입니다. PCOS 여성의 근육 조직에서, 인슐린 수용체의 유사분열 경로인 MAPK-ERK 1/2도 본질적으로 활성화되어 IRS-1 세린 잔기 인산화 증가를 강화합니다. 기능성 고안드로겐증 여성에서 미토콘드리아 기능 장애의 존재는 인슐린 저항성 존재에 기여할 수 있습니다. 이 미토콘드리아 기능 장애에 의해 유도된 산화 스트레스는 PCOS의 병인 및 고안드로겐증과 관련된 대사적 합병증에 관여합니다. 일부 연구들이 PCOS에서 미토콘드리아 기능의 일차적 손상을 확인하지 못했지만, 산화 스트레스의 생체표지자들은 체중 과잉 존재 여부와 관계없이 이러한 여성들에서 증가되어 있습니다. 더욱이, 인슐린 저항성을 가진 고안드로겐 여성들의 미토콘드리아 기능 변화는 2형 당뇨병 환자들의 것과 유사합니다.

유전적 취약성 PCOS는 보호적이고 취약한 유전적 변이들 간의 상호작용에서 발생하는 복잡한 다유전자성 상태이며, 이러한 변이들은 고대 생존 이점으로 인해 진화를 통해 시대를 거쳐 선택되었을 수 있으며, 환경 요인들이 고안드로겐 표현형 발현에 결정적 역할을 합니다. 다른 것들 중에서도, 안드로겐 생합성, 인슐린 작용 및 염증을 조절하는 유전자들의 게놈 변이들이 PCOS 취약성과 연관될 수 있습니다. 유럽 기원의 PCOS 여성 10,000명 이상과 대조군 100,000명을 포함한 대규모 전장 유전체 연관 분석 메타분석은 영향받은 여성들에서 고안드로겐증, 생식샘자극호르몬 조절 및 테스토스테론 농도와 연관된 14개 위치를 확인했으며, 비만, 인슐린혈증, 2형 당뇨병, 지질 수준 및 관상동맥 죽상경화증과의 상관관계를 보여, 이러한 대사적 변화들과 PCOS 간의 공유된 유전적 구조를 나타냅니다.

일반 인구의 PCOS 여성들에서 기술된 이러한 병리생리학적 기전들은 1형 당뇨병 여성들에서 연구되지 않았습니다. 따라서, 1형 당뇨병 여성에서 기능성 고안드로겐증과 PCOS의 발달 또는 부재와 연관된 촉진 및 보호 요인들의 기술은 현재 연구 프로젝트의 주요 목적입니다.

가설 생존에 필요한 인슐린의 피하 투여 결과로 그들이 모두 경험하는 의인성 전신 고인슐린혈증에도 불구하고, 1형 당뇨병 여성들을 안드로겐 과잉과 PCOS 발달에 노출시키거나 보호하는 개별적 요인들이 존재합니다. 1형 당뇨병 여성에서의 안드로겐 과잉은 그들의 심대사적 위험을 증가시킬 수 있습니다.

연구 목표 주요 목표: 성의학적 관점에서 1형 당뇨병 여성의 기능성 고안드로겐증 배후의 병인 기전을 밝히는 것.

1. 1차 목표: 최신 기술을 사용하여 이러한 여성들의 표현형을 분석함으로써 1형 당뇨병 여성에서 기능성 고안드로겐증 발달과 연관된 취약/보호 요인들을 확인하는 것:

   1.1. 인슐린 감수성. 1.2. 체성분. 1.3. 난소 및 부신 스테로이드 생성.

2. 2차 목표: 1형 당뇨병 여성에서 기능성 고안드로겐증 발달과 연관된 관련 분자-유전적 요인들의 확인 2.1. 인슐린 신호 전달 및 작용, 비만, 염증, 스테로이드 생성, 그리고 PCOS 자체와 관련된 유전자/단백질에서의 게놈 변이 확인(유전체학).

   2.2. 심부 피하 지방 및 골격근 조직에서의 차등 DNA 메틸화 패턴 기술(후성유전체학).

   2.3. 지방 및 근육 조직에서의 차등 유전자 발현 프로파일 기술(전사체학).

   2.2. 지방 및 근육 조직에서의 차등 단백질체 프로파일 기술(단백질체학).

3. 탐색적 목표: 1형 당뇨병 자체와 연관된 대사 조절 및 이환율 매개변수들에 대한 1형 당뇨병과 PCOS 간의 상호작용 평가.