Síndrome de Ovario Poliquístico en Diabetes Tipo 1

El hiperandrogenismo ovárico funcional, y su expresión fenotípica más frecuente, el síndrome de ovario poliquístico (SOP), tiene una prevalencia mundial similar a la de otras entidades metabólicas pandémicas como la diabetes tipo 2, con cifras que oscilan entre el 6,5% de las mujeres en nuestro entorno utilizando criterios clásicos estrictos hasta el 17-21% de las mujeres premenopáusicas de Europa y Estados Unidos, según los criterios diagnósticos más recientes e inclusivos. Casi todos los factores de riesgo cardiovascular clásicos y no clásicos se agrupan en mujeres con esta condición desde su primera etapa de vida. Condiciones como la obesidad, la diabetes tipo 2, la hipertensión o la dislipidemia, sitúan a esta población prevalente en un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en comparación con las mujeres no hiperandrogénicas. El SOP es un síndrome complejo con agregación familiar, en el que factores ambientales protectores y facilitadores desencadenan la aparición del fenotipo hiperandrogénico y sus repercusiones metabólicas sobre un genotipo predisponente.

SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO Y DIABETES MELLITUS TIPO 1 Uno de los eventos metabólicos inherentes al SOP es una acción deficiente de la insulina dependiente del órgano, principalmente en el hígado. Actuando sobre este defecto central, la obesidad es el principal contribuyente a la resistencia periférica a la insulina en estas mujeres. Dado que la insulina actúa como una co-gonadotrofina sobre las células de la teca estimulando varias enzimas involucradas en la esteroidogénesis ovárica y adrenal, cualquier condición que asocie hiperinsulinismo endógeno, como la obesidad o la diabetes tipo 2, puede estar asociada con el SOP. Sin embargo, nuestro grupo de investigación describió por primera vez la asociación entre SOP y DMT1 hace más de 20 años. En esa publicación fundamental, estas mujeres adolescentes y adultas jóvenes, que sufrían de un deterioro completo de la secreción de insulina como mecanismo primario de la enfermedad en lugar de resistencia a la insulina e hiperinsulinismo compensatorio, tenían un aumento de 3 veces en la prevalencia de SOP clásico en comparación con mujeres no hiperandrogénicas no seleccionadas de la población general.

Esta asociación ha sido confirmada en estudios posteriores realizados por diferentes grupos en todo el mundo. En un metanálisis y revisión sistemática reciente de nuestro grupo, informamos una mayor prevalencia de SOP; en su rango superior, dicha prevalencia podría alcanzar el 34% de los pacientes con DMT1, triplicando las cifras observadas en la población general para el fenotipo clásico de SOP, que es el más grave en términos de consecuencias cardiometabólicas. Desde un punto de vista fisiopatológico, y dada la obvia ausencia de hiperinsulinismo endógeno en la DMT1, esta relación debe estar necesariamente respaldada por la administración subcutánea exógena de insulina. En sujetos sanos, la insulina llega directamente al hígado a través de la circulación portal después de su secreción pancreática. Después de ejercer sus acciones a este nivel, con su posterior aclaramiento hepático, la insulina pasa a la circulación sistémica en concentraciones mucho más bajas que las encontradas en la circulación portal. En el SOP y otros estados de resistencia a la insulina, la resistencia a la insulina se compensa mediante un aumento de la secreción pancreática de insulina, lo que resulta en hiperinsulinismo portal y sistémico. Por el contrario, en sujetos con DMT1, la insulina se administra por vía subcutánea (no fisiológicamente) y ejerce sus acciones sobre diferentes órganos y tejidos, incluidas las gónadas y la corteza suprarrenal, antes de llegar al tejido hepático en concentraciones suficientes para suprimir la gluconeogénesis; por lo tanto, las concentraciones sistémicas de insulina son necesariamente suprafisiológicas por esta razón. En contraste, los niveles hepáticos de insulina no son excesivos, ya que esto precipitaría hipoglucemia, y esto explica el hallazgo constante de niveles normales de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) en mujeres con DMT1 y SOP. En contraste, en mujeres con SOP sin DMT1, la síntesis y secreción de SHBG disminuye como consecuencia del hiperinsulinismo portal (ciertas adipocinas secretadas por el tejido adiposo visceral también contribuyen a esta inhibición), una situación que no ocurre en mujeres con DMT1 en ausencia de hiperinsulinismo hepático.

Algunos estudios han informado una interacción negativa entre la DMT1 y el SOP en términos de complicaciones micro o macrovasculares. Sin embargo, es plausible la posibilidad de que el exceso de andrógenos afecte negativamente la distribución del tejido adiposo en mujeres con DMT1 y SOP, colocándolas en riesgo de aumento de la adiposidad abdominal y resistencia a la insulina. Por otro lado, de manera similar a aquellas mujeres con alto riesgo de SOP en la población general - por ejemplo, aquellas con obesidad, incluso obesidad extrema, o familiares de primer grado de mujeres con SOP - que no desarrollan características del síndrome, no todos los pacientes con DMT1, tratados universalmente con insulina subcutánea, desarrollarán SOP, lo que indica que una predisposición al SOP es una condición sine qua non para su ocurrencia.

DEFECTOS EN LA ESTEROIDOGÉNESIS OVÁRICA Y ADRENAL Tanto el hecho de que el SOP no sea universal en mujeres con resistencia a la insulina e hiperinsulinismo, como que la resistencia a la insulina no sea universal en todas las mujeres con SOP, sugiere que existe un defecto primario que favorece el exceso de andrógenos en las mujeres afectadas, y que esto es esencial para el desarrollo del síndrome en respuesta a la insulina u otros desencadenantes. Los elegantes estudios realizados por el grupo de McAllister hace 20 años en la Universidad de Pensilvania demostraron que, después de varios pases en cultivo primario, las células de la teca de pacientes con SOP producían una secreción excesiva de andrógenos en comparación con las de mujeres control sin el síndrome. Esto ocurrió debido a una expresión y actividad intrínsecamente aumentadas de la enzima 17α-hidroxilasa/17,20-desmolasa (P450c17, CYP17), la enzima reguladora cualitativa de la síntesis de esteroides sexuales que cataliza tanto la 17α-hidroxilación de la pregnenolona y progesterona, como la conversión de 17α-hidroxipregnenolona a dehidroepiandrosterona. La actividad 17,20-desmolasa de la enzima está regulada por mecanismos postranscripcionales, incluida la fosforilación de los residuos de serina/treonina de la propia enzima. El mismo grupo también demostró una mayor expresión en las células de la teca de mujeres con SOP de la enzima P450scc, que es la enzima reguladora cuantitativa de la esteroidogénesis ovárica y adrenal que cataliza la conversión de colesterol a pregnenolona después de la transferencia de colesterol desde la membrana mitocondrial externa a la interna por la proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis (StAR). Dado que cualquier factor que pudiera influir en estas células de la teca in vivo obviamente no estaba presente después de varios pases de cultivo, estas alteraciones sitúan la producción excesiva de andrógenos como un defecto ovárico primario en el SOP, corroborando hallazgos clínicos como la hiperrespuesta de la 17-hidroxiprogesterona a la estimulación con gonadotrofinas o la hiperandrogenemia persistente después de la supresión de la esteroidogénesis adrenal.

En aproximadamente un tercio de las mujeres con SOP, el hiperandrogenismo también tiene un componente adrenal. Una hiperrespuesta adrenal a la estimulación con corticotropina es común en mujeres con SOP e hiperandrogenismo de origen adrenal. Una disminución en la regeneración periférica de cortisol dependiente de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa puede inducir una hiperactivación compensatoria del eje corticotrófico, y este defecto se puede encontrar a nivel hepático en el SOP, inducido por el propio hiperandrogenismo ovárico. Otro factor relacionado con la activación adrenal sería la mayor expresión y actividad de la enzima 17α-hidroxilasa/17,20-desmolasa mencionada anteriormente. El aumento de la fosforilación de los residuos de serina/treonina de esta enzima junto con la de los residuos de serina del sustrato del receptor de insulina-1 (IRS-1) podría constituir un evento común que vincula el hiperandrogenismo ovárico y adrenal y la resistencia a la insulina. Además, un defecto funcional parcial en la acción de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa podría conducir al aumento de la relación de precursores adrenales Δ5/Δ4 observada en algunas mujeres con SOP, ya sea causada por el hiperinsulinismo característico del síndrome, o por alteraciones comunes en la regulación de la 17α-hidroxilasa/17,20-desmolasa y la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa por la vía de señalización MEK/ERK.

ADIPOSIDAD, ADIPOSIDAD VISCERAL Y COMPOSICIÓN CORPORAL EN EL SOP La contribución de la obesidad a la disfunción gonadal en mujeres y hombres es bien conocida. El exceso de peso aumenta la prevalencia de SOP clásico hasta 4 veces en mujeres no seleccionadas en nuestro entorno, y el 30%-50% de las mujeres con obesidad extrema tienen características consistentes con un diagnóstico de SOP. Además, la prevalencia estimada de obesidad en mujeres con SOP es cercana al 50%, aunque aún más notable es la prevalencia de adiposidad central, derivada de una distribución 'masculinizada' del tejido adiposo, que consiste en depósito visceral. Este depósito visceral puede comenzar en la infancia y durante la pubertad, reforzando el fenotipo hiperandrogénico en niñas predispuestas. Durante la edad adulta, la obesidad y la adiposidad central empeoran el perfil cardiovascular de las mujeres con SOP.

El exceso de andrógenos en sí mismo influye en la expresión génica y el proteoma del tejido adiposo visceral, y así se ha descrito un patrón de expresión de adipocinas similar al masculino en el tejido adiposo visceral. Los andrógenos también son potentes inhibidores de la diferenciación adipogénica, limitando el número de adipocitos y su capacidad de almacenamiento en el tejido adiposo subcutáneo, de modo que el exceso de andrógenos puede limitar la capacidad adaptativa del tejido adiposo en mujeres con SOP al crear un estado de lipotoxicidad y secreción disfuncional de adipocitoquinas. El estrés oxidativo y la inflamación crónica subclínica inherentes al SOP también juegan un papel en la incapacidad para la expansión fisiológica del tejido adiposo y su desregulación metabólica. En última instancia, la interrelación entre el SOP y la obesidad abdominal es el resultado de un círculo vicioso en el que el exceso androgénico favorece la deposición de grasa visceral abdominal, que directamente facilita el exceso androgénico de origen ovárico y adrenal a través de la secreción y efecto de mediadores autocrinos, paracrinos y endocrinos [regulación a la baja de la adiponectina y regulación al alfa del factor de necrosis tumoral (TNF-α), IL-6 y leptina], o indirectamente a través de la inducción de resistencia a la insulina e hiperinsulinismo compensatorio.

RESISTENCIA A LA INSULINA, INFLAMACIÓN Y ESTRÉS OXIDATIVO EN LA FISIOPATOLOGÍA DEL SOP Los estudios de pinza euglicémica son consistentes con un defecto post-unión al ligando en el receptor de insulina que afecta la vía de señalización metabólica intracelular en el tejido adiposo; una alteración respaldada por hallazgos de estudios metabolómicos que muestran un aumento en los ácidos grasos de cadena larga y glicerol en plasma, sugiriendo aumento de la lipólisis, probablemente relacionado con la disminución de la sensibilidad a la acción de la insulina en el tejido adiposo. Consistente con esto, un número sustancial de mujeres con SOP tiene una mayor fosforilación de los residuos de serina del receptor de insulina, cuya función se inhibe al reducir la actividad quinasa intrínseca de sus residuos de tirosina. Dicha fosforilación está mediada por TNF-α, especialmente en aquellos pacientes con obesidad abdominal, un escenario derivado del estímulo hiperandrogénico a la liberación de esta citocina por células mononucleares, tanto después del ayuno como en respuesta a la ingesta de glucosa. En otras mujeres, la fosforilación de IRS-1 o la activación de la fosfatidilinositol-3-quinasa agrava la resistencia a la insulina. Sin embargo, la resistencia a la insulina a nivel del adipocito también puede estar mediada por otro mecanismo complementario, a saber, la infiltración de este tejido por macrófagos. Los macrófagos inflamatorios caracterizados por la expresión de CD11c se agrupan alrededor de los adipocitos formando estructuras en forma de corona, cuya densidad se correlaciona directamente con el grado de resistencia a la insulina. Estos macrófagos secretarán citocinas como TNF-α, promoviendo un entorno inflamatorio local. Las mujeres con SOP muestran una mayor expresión de CD11c en macrófagos y estructuras en forma de corona en el tejido adiposo subcutáneo en proporción directa con los niveles de testosterona circulantes. En el tejido muscular de mujeres con SOP, la vía mitogénica del receptor de insulina, MAPK-ERK 1/2, también está constitutivamente activada mejorando la mayor fosforilación de los residuos de serina de IRS-1. La presencia de disfunción mitocondrial en mujeres con hiperandrogenismo funcional puede contribuir a la presencia de resistencia a la insulina. El estrés oxidativo inducido por esta disfunción mitocondrial está involucrado en la patogénesis del SOP y las complicaciones metabólicas relacionadas con el hiperandrogenismo. Aunque algunos estudios no han podido confirmar un deterioro primario de la función mitocondrial en el SOP, los biomarcadores de estrés oxidativo están aumentados en estas mujeres independientemente de la presencia de exceso de peso. Además, las alteraciones en la función mitocondrial de mujeres hiperandrogénicas con resistencia a la insulina se asemejan a las de pacientes con diabetes tipo 2.

PREDISPOSICIÓN GENÉTICA El SOP es una condición multigénica compleja que surge de la interacción entre variantes genéticas protectoras y predisponentes, que pueden haber sido seleccionadas a lo largo de los siglos por la evolución debido a una ventaja de supervivencia ancestral, con factores ambientales que juegan un papel determinante en la expresión del fenotipo hiperandrogénico. Entre otras, las variantes genómicas en genes que regulan la biosíntesis de andrógenos, la acción de la insulina y la inflamación pueden estar asociadas con la predisposición al SOP. Un metanálisis de estudios de asociación de genoma completo a gran escala, que incluyó a más de 10.000 mujeres con SOP y 100.000 controles, todos de origen europeo, identificó 14 loci asociados con hiperandrogenismo, regulación de gonadotrofinas y concentraciones de testosterona en mujeres afectadas, y correlaciones con obesidad, insulinemia, diabetes tipo 2, niveles de lípidos y enfermedad aterosclerótica coronaria, lo que indica una arquitectura genética compartida entre estas alteraciones metabólicas y el SOP.

Estos mecanismos fisiopatológicos descritos en mujeres con SOP de la población general no han sido estudiados en mujeres con DMT1. Por lo tanto, la descripción de factores facilitadores y protectores asociados con el desarrollo o ausencia de hiperandrogenismo funcional y SOP en mujeres con DMT1 es el objetivo principal del presente proyecto de investigación.

HIPÓTESIS Existen factores individuales que exponen o protegen a las mujeres con DMT1 al desarrollo de exceso de andrógenos y SOP, a pesar del hiperinsulinismo sistémico iatrogénico que todas experimentan como resultado de la administración subcutánea de insulina que requieren para sobrevivir. El exceso de andrógenos en mujeres con DMT1 puede aumentar su riesgo cardiometabólico.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO OBJETIVO PRINCIPAL: Desvelar los mecanismos patogénicos detrás del hiperandrogenismo funcional en mujeres con DMT1 desde una perspectiva de medicina de sexo.

1. Objetivos primarios: Identificar factores predisponentes/protectores asociados con el desarrollo de hiperandrogenismo funcional en mujeres con DMT1 mediante la fenotipificación de estas mujeres utilizando técnicas de vanguardia para la evaluación de:

   1.1. Sensibilidad a la insulina. 1.2. Composición corporal. 1.3. Esteroidogénesis ovárica y adrenal.

2. Objetivos secundarios: Identificación de factores moleculares-genéticos relevantes asociados con el desarrollo de hiperandrogenismo funcional en mujeres con DMT1 2.1. Identificar variantes genómicas en genes/proteínas relacionadas con la señalización y acción de la insulina, adiposidad, inflamación, esteroidogénesis y el propio SOP (Genómica).

   2.2. Descripción de patrones diferenciales de metilación del ADN en tejidos adiposo subcutáneo profundo y muscular esquelético (Epigenómica).

   2.3. Descripción de perfiles diferenciales de expresión génica en tejidos adiposo y muscular (Transcriptómica).

   2.2. Descripción de perfiles proteómicos diferenciales en tejido adiposo y muscular (Proteómica).

3. Objetivo exploratorio: Evaluar la interacción entre DMT1 y SOP sobre parámetros de control metabólico y morbilidades asociadas con la propia DMT1.