Proef van Memantine voor cognitieve stoornissen bij multiple sclerose

Objectief:

Het doel van dit proefproject is het uitvoeren van een klinische studie om de werkzaamheid van memantine als behandeling voor cognitieve disfunctie bij multiple sclerose (MS) te beoordelen. Onze hypothese is dat MS-patiënten met cognitieve stoornissen die met memantine worden behandeld, een verbetering van de prestaties op een neuropsychologische testbatterij zullen laten zien in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.

Achtergrond en betekenis:

Cognitieve disfunctie is een belangrijke oorzaak van invaliditeit bij multiple sclerose (MS). De geschatte prevalentie van cognitieve disfunctie in de MS-populatie is 45% tot 65%. MS-patiënten met cognitieve disfunctie hebben minder sociale interacties, meer seksuele disfunctie, meer moeite met huishoudelijke taken en hogere werkloosheid dan mensen met normale cognitie. Op dit moment is er geen effectieve farmacologische symptomatische behandeling voor de cognitieve disfunctie van MS. Een middel dat enig voordeel kan hebben bij de behandeling van deze aandoening is de N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptorantagonist memantine.

Memantine is een NMDA-antagonist waarvan is aangetoond dat deze effectief is bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Glutamaattoxiciteit is betrokken bij de pathogenese van een verscheidenheid aan neurologische aandoeningen, waaronder MS. Glutamaatreceptoractivering kan zowel betrokken zijn bij bemiddeling van neuraal letsel als bij neuronale disfunctie. Door NMDA-receptoren te blokkeren, kan memantine zowel de neuronale functie verbeteren, wat de symptomatische verbetering bij sommige Alzheimerpatiënten verklaart, als de progressieve neuronale dood vertragen, mogelijk resulterend in een vertraging van de cognitieve achteruitgang bij Alzheimerpatiënten. De pathogenese van cognitieve disfunctie bij MS houdt ten minste gedeeltelijk verband met de mate van cerebrale demyelinisatie, axonaal verlies en atrofie. Sommige cognitieve stoornissen zijn omkeerbaar. Vermindering van ontsteking kan resulteren in verbetering van cognitieve prestaties. Welke rol NMDA-receptoren en glutamaattoxiciteit kunnen spelen bij cognitieve disfunctie is onzeker, maar gezien het ontbreken van enige behandeling voor cognitieve disfunctie bij MS, is het uitvoeren van een proefonderzoek met memantine bij MS duidelijk gerechtvaardigd.

Algemeen Ontwerp:

Dit is een placebogecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde pilootstudie met parallelle groepen van 16 weken bij MS-patiënten met cognitieve stoornissen. Op alle locaties zullen er 73 patiënten per behandelarm zijn. De interventiearm krijgt 20 mg memantine per dag. Randomisatie in elke behandelingsarm zal worden gestratificeerd op basis van leeftijd en CVLT-score. Een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie is van cruciaal belang om zelfs voor een pilootstudie uit te voeren. Zowel leren als het placebo-effect zullen waarschijnlijk de cognitieve prestaties van sommige proefpersonen verbeteren. Een open-label onderzoek zou waarschijnlijk enige verbetering bij de patiënten laten zien, maar de resultaten zouden niet interpreteerbaar zijn.

Memantine:

Zowel memantine als de placebo worden geleverd door Forest Laboratories Inc.

Geplande bezoeken:

Bezoek 1:

De proefpersoon ontvangt een toestemmingsformulier. Na ondertekening wordt de gezichtsscherpte getest. De Multiple Sclerosis Screening Neuropsychological Questionnaire (MSNQ) en de Modified Neuropsychiatric Inventory (MNPI) worden gegeven aan de primaire verzorger, indien aanwezig, of aan de patiënt met de instructie om de primaire verzorger deze te laten invullen en terug te sturen bij het volgende bezoek. Ze ontvangen de eerste helft van de neuropsychologische testbatterij, die de Paced Auditieve Serial Addition Test (PASAT) en California Verbal Learning Test II (CVLT-II) omvat. Ook krijgen ze de Beck Depression Inventory (BDI). Vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt gevraagd urine af te staan ​​voor een zwangerschapstest (bèta-HCG). Op dit punt zullen patiënten worden geïnformeerd of ze aan alle criteria voor inschrijving hebben voldaan. Als ze hiervoor in aanmerking komen, krijgen ze de tweede helft van de neuropsychologische tests (Controlled Oral Word Association Test, Stroop Color And Word Association Test, Symbol Digit Modalities Test en Delis-Kaplan Executive Function System). Dit bezoek duurt ongeveer 1½ uur als de patiënt niet in aanmerking komt voor het onderzoek en 2 uur als hij wel in aanmerking komt.

Bezoek 2:

De proefpersonen ontvangen de Fatigue Severity Scale (FSS), Modified Fatigue Impact Scale (MFIS), de Medical Outcomes Study 36 Item Short Form Health Survey (SF-36) en de Perceived Deficits Questionnaire (PDQ) van de Multiple Sclerosis Quality of Life Voorraad (MSQLI). Er wordt een lichamelijk onderzoek en een neurologisch onderzoek uitgevoerd. Er zullen Memantine- en placebopillen worden verstrekt; het neurologisch onderzoek omvat de Expanded Disability Status Scale, een getimede wandeling van 7,5 meter en de negen-holes peg-test. De startdosering van memantine is eenmaal daags 5 mg. De dosis zal worden verhoogd in stappen van 5 mg tot 10 mg/dag (5 mg tweemaal daags), 15 mg/dag (5 mg en 10 mg als afzonderlijke doses) en 20 mg/dag (10 mg tweemaal daags) gedurende 4 weken en daarna voortgezet met 20 mg voor de rest van het onderzoek. In geval van ondraaglijke bijwerkingen bij het verhogen van de dosis kan de dosis worden verlaagd tot de eerder getolereerde dosis. Dit bezoek zal 1 1/2 uur duren.

Telefonische opvolging:

Tussen Bezoek 2 en 3 zullen vier telefonische vervolgbezoeken worden uitgevoerd voor alle ingeschreven proefpersonen. Deze vinden twee weken na Bezoek 2 plaats en nogmaals vier, zeven en elf weken na Bezoek 2. Deze gesprekken zullen onderzoeksprocedures beoordelen, controleren op naleving en meldingen van bijwerkingen. De persoon die belt moet anders zijn dan de persoon die de neuropsychologische tests afneemt. De totale tijd voor het telefonisch bezoek is 15 minuten.

Evaluatiebezoek bijwerking:

Als er onverwachte bijwerkingen optreden, worden proefpersonen geëvalueerd met een lichamelijk onderzoek en een neurologisch onderzoek. Dit bezoek zal ongeveer 1 uur duren. Recidieven worden gedocumenteerd als bijwerkingen en de evaluatie omvat de EDSS, getimede wandeling en 9 holes peg-test.

Bezoek 3:

De proefpersonen zullen 4 weken na het laatste telefonische follow-upbezoek terugkeren naar de kliniek voor de laatste beoordeling. Bij dit bezoek zullen proefpersonen de volledige neuropsychologische testbatterij afleggen. De SF-36 en PDQ, BDI, FSS en MFIS worden toegediend. De MSNQ en de MNPI worden aan de verzorger gegeven. Een herhaald neurologisch en lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd. Dit bezoek zal 2 ½ uur duren.