Fabry en cardiomyopathie (FaCard) (FaCard)

De ziekte van Fabry is een X-gebonden lysosomale aandoening die leidt tot overmatige afzetting van neutrale glycosfingolipiden in het vasculaire endotheel van verschillende organen in het lichaam. Progressieve endotheliale accumulatie van glycosfingolipiden is verantwoordelijk voor de bijbehorende klinische afwijkingen van huid, ogen, nieren, hart, hersenen en perifere zenuwstelsel. De ziekte van Fabry manifesteert zich voornamelijk bij mannen. Vrouwelijke heterozygoten vertonen ook kenmerken van de ziekte van Fabry. Er wordt gesuggereerd dat de gemiddelde leeftijd van hemizygote mannen bij het begin van een symptomatische beroerte 29 - 34 jaar is. De gemiddelde leeftijd van vrouwelijke heterozygoten bij het begin van symptomatische beroertes is 40 - 43 jaar. In Europa lijkt de prevalentie van de ziekte van Fabry enorm ondervertegenwoordigd te zijn; werkelijke leerboeken beschrijven 1 op de 40.000. Recente gegevens (Lin HY, et al., 2009) tonen echter de identificatie aan van acht verschillende mutaties in het alfa-galactosidase A (alfa-Gal A)-gen bij 110 027 pasgeborenen die werden gescreend door de gevolgde alfa-Gal A-activiteit te testen door genetische analyse. Hwu en collega's (2009) hebben bij 90.288 mannelijke pasgeborenen die werden gescreend op de ziekte van Fabry aangetoond dat 73 mannen GLA-genmutaties hadden. Verrassend genoeg had 86% de splitsingsmutatie c.936+919G>A (ook wel IVS4+919G>A genoemd). Bij het screenen van 81.689 vrouwen werden daarentegen twee heterozygoten gedetecteerd. Samenvattend, pasgeborenenscreening identificeerde een verrassend hoge frequentie van Taiwanese mannen met de ziekte van Fabry (ongeveer 1 op 1.250), waarvan 86% de IVS4+919G>A-mutatie had die eerder werd aangetroffen bij patiënten met een later optredend cardiaal fenotype. De laat optredende mutatie N215S wordt besproken een zogenaamde cardiale variant zijn (Perry Elliott, 2006; Eng et al., 1993; Sachdev et al., 2002). De prevalentie van de meeste mutaties is laag, d.w.z. Ziekte van Fabry spontaan en individueel overerven van zogenaamde private mutaties. Er zijn echter enkele mutaties die vaker voorkomen. Naast bijvoorbeeld R112H, A143T en R227X behoort ook N215S tot deze groep (Dobrovolny et al., ASHG Abstract, 2008). De enzymactiviteit wordt slechts matig beïnvloed, maar hemizygote patiënten vertonen een duidelijk verminderde activiteit in leukocyten en fibroblasten.

In 2005 hebben Young en collega's (Acta Paediatr Suppl.) concludeerde dat Gb3 geen ideale biomarker is met behulp van het voorbeeld van N215S. Alle heterozygoten waren onopvallend en slechts 50% van de onderzochte hemizygoten had verhoogde waarden. Globotraosylceramide (lyso Gb3) lijkt echter alle (genetisch) gevonden patiënten met een pathologisch verhoogd gehalte te onthullen (met een gemiddelde van respectievelijk 1,17 ng/ml (vrouwen) en 2,43 ng/ml (mannen).

In een casestudy uit 2004 (Meehan et al., American Journal of Kidney Diseases) werd aangetoond dat een hemizygote man van 75 jaar een renale manifestatie van milde proteïnurie en een licht verminderde nierfunctie had als gevolg van hoge Gb3-accumulatie in podocyten, om in mindere mate in tubulaire endotheelcellen. Bovendien had hij licht congestief hartfalen, een verminderde linkerventrikelejectiefractie en hypercholesterolemie. Het is dus duidelijk dat bij Fabry-patiënten met de N215S-mutatie de ziekteprogressie mono- tot oligosymptomatisch kan zijn, maar een neiging vertoont tot het cardiale en renale fenotype in plaats van klassieke manifestatie.