Chemoradiatie voor botmetastasen

ACHTERGROND

Een groot deel van de klinische praktijk van de oncologie omvat palliatieve zorg. In deze setting ligt de nadruk op het verlichten van symptomen en het behouden of verbeteren van de kwaliteit van leven. Een grote hoeveelheid klinisch bewijs documenteert de effectiviteit van lokale radiotherapie met uitwendige bundels bij het verlichten van pijn van botmetastasen (1). Ondanks deze algemene overeenstemming blijft er controverse bestaan ​​over de optimale dosis en het fractioneringsschema. Prospectieve klinische fase III-onderzoeken (2-6) hebben vandaag niet aangetoond dat het ene schema superieur is aan het andere, en als gevolg hiervan blijven de praktijkpatronen divers in duur en intensiteit.

Tussen 1974 en 1980 voerde de RTOG een groot nationaal onderzoek uit om de effectiviteit van vijf verschillende dosisfractioneringsschema's te bepalen(2). In totaal werden 1016 patiënten opgenomen, 266 in een "solitaire metastase"-laag en 750 in een "meervoudige metastase"-laag. Eerstgenoemden werden willekeurig toegewezen aan behandeling met 40,5Gy in 15 fracties of 20Gy in 5 fracties. De laatsten werden ingedeeld in 30Gy in 10 fracties, 15 Gy in 5 fracties, 20 Gy in 5 fracties of 25 Gy in 5 fracties. Een kwantitatieve pijnmaat, gebaseerd op de ernst en frequentie van pijn, en het type en de frequentie van gebruikte pijnstillers, werd ontwikkeld om de respons te evalueren. Over het algemeen ervoer 89% van de patiënten minimale verlichting. Er was geen significant verschil tussen de behandelingsarmen in beide strata. De initiële pijnscore bleek een bruikbare voorspeller te zijn; patiënten met een hoge score reageerden minder snel en hadden minder kans op een volledige respons. Patiënten met borst- en prostaatkanker reageerden significant vaker dan patiënten met long- of andere primaire laesies. Patiënten die hun behandeling afrondden zoals gepland, hadden significant hogere percentages volledige respons dan patiënten die dat niet deden. Hoewel bijna altijd enige verlichting werd ervaren binnen de eerste vier weken, werd voor het eerst volledige verlichting gemeld later dan vier weken na aanvang van de behandeling bij ongeveer 50% van de patiënten. patiënten. De mediane duur van minimale en volledige pijnverlichting was respectievelijk 20 en 12 weken. Er waren geen significante verschillen in duur van pijnverlichting tussen de verschillende armen. Er werd geconcludeerd dat alle behandelschema's even effectief waren.

Een heranalyse van de RTOG-studie werd gerapporteerd door Blitzer (7). Met behulp van een stapsgewijze logistische regressie onderzocht hij het effect van het aantal fracties, de dosis per fractie en solitaire versus meerdere metastasen op de waarschijnlijkheid van het bereiken van volledige pijnverlichting en de behoefte aan herkansing. Met deze multivariate techniek konden patiënten met solitaire en multipele metastasen samen worden geanalyseerd. Door het aantal onderwerpen en gebeurtenissen te vergroten, was de statistische kracht van de analyse uitkomst. Er was geen correlatie tussen de tijddosisfactor en de uitkomst (8). Er werd geconcludeerd dat de meer langdurige schema's resulteerden in een betere pijnverlichting.

Prijs et al. randomiseerde 288 patiënten om ofwel 8 Gy in één fractie of 30 Gy in 10 dagelijkse fracties te krijgen. Pijn werd beoordeeld aan de hand van een vragenlijst die dagelijks door de patiënten thuis werd ingevuld. Er werden geen verschillen gevonden in de kans op het bereiken van pijnverlichting, de snelheid van optreden of de duur van verlichting tussen de twee armen(4). Hoskin et al. gerandomiseerde 270 patiënten om ofwel 4 Gy of 8 Gy in één fractie (3) Pijn beoordeeld door de patiënt) en het gebruik van analgetica werden geregistreerd vóór de behandeling en na 2, 4, 8 en 12 weken. Na 4 weken waren de responspercentages 69% voor 8 Gy en 44% voor 4 Gy (p<0,001). De duur van het effect was onafhankelijk van de dosis.

Er zijn twee andere gerandomiseerde studies gerapporteerd (5,6). Gezien het kleine verschil in Biologische Effectieve Dosis (BED) tussen de armen (6) en het kleine aantal patiënten (5,6) is het niet verwonderlijk dat er geen verschillen tussen de behandelarmen werden gevonden.

RTOG heeft de resultaten gerapporteerd van een gepoolde dosis-responsanalyse (11). Er werd een gecomputeriseerd literatuuronderzoek uitgevoerd om prospectief gerandomiseerde klinische onderzoeken te identificeren die deze kwestie behandelden en de resultaten van deze onderzoeken (2 6) werden samengevoegd om een ​​database voor analyse te vormen. Het voor analyse geselecteerde eindpunt was complete respons (CR). Men was van mening dat dit eindpunt het meest waarschijnlijk op een consistente manier door verschillende onderzoekers zou worden beoordeeld. Eén studie (6) werd uitgesloten van de analyse omdat de uitkomst niet werd gerapporteerd met behulp van conventionele definities van volledige en gedeeltelijke respons. Om de verschillende onderzoeksarmen te kunnen vergelijken, werd voor elk schema de BED berekend. Odds ratio's berekend voor verschillende dosisniveaus vertoonden een statistisch significante toename van 1,00 naar 3,32 naarmate de BED toenam van 14,4 Gy naar 5 1,4 Gy.

Voor de eerste keer toonde RTOG-analyse een zeer significante dosis-responsrelatie aan voor het verlichten van pijn door botmetastasen met radiotherapie. Bovendien was er geen bewijs van afvlakking van de dosis-responscurve binnen het geteste dosisbereik, wat suggereert dat verdere winsten kunnen worden gerealiseerd bij doses buiten het geteste bereik. We stellen een fase II klinische studie voor waarin de biologische effectieve dosis zal worden verhoogd door gelijktijdig gebruik van een radiosensitizer. Het belangrijkste voordeel van deze aanpak ten opzichte van escalatie van de fysieke dosis is het vermijden van een toename van de totale behandeltijd.

Capecitabine is een fluoropyrimidinecarbamaat met antineoplastische activiteit. Het is een oraal toegediende systemische prodrug van 5'-deoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) die wordt omgezet in 5. Capecitabine wordt gemakkelijk geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal. In de lever hydrolyseert een carboxyesterase van 60 kDa veel van de verbinding tot 5'-deoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR). Cytidinedeaminase, een enzym dat in de meeste weefsels wordt aangetroffen, inclusief tumoren, zet vervolgens 5'-DFCR om in 5'-deoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR). Het enzym, thymidinefosforylase (dThdPase), hydrolyseert vervolgens 5'-DFUR tot het actieve geneesmiddel 5 FU. Veel weefsels door het hele lichaam brengen thymidinefosforylase tot expressie. Sommige menselijke carcinomen brengen dit enzym in hogere concentraties tot expressie dan de omringende normale weefsels. Zowel normale cellen als tumorcellen metaboliseren 5 FU tot 5-fluor-2-deoxyuridinemonofosfaat (FdUMP) en 5-fluoruridinetrifosfaat (FUTP). Deze metabolieten veroorzaken celbeschadiging door twee verschillende mechanismen. Ten eerste binden HUMP en de folaat-cofactor, N5 10-methyleentetrahydrofolaat, aan thymidylaatsynthase (TS) om een ​​covalent gebonden ternair complex te vormen. Deze binding remt de vorming van thymidylaat uit uracil. Thymidylaat is de noodzakelijke voorloper van thymidinetrifosfaat, dat essentieel is voor de synthese van DNA, zodat een tekort aan deze verbinding de celdeling kan remmen. Ten tweede kunnen nucleaire transcriptionele enzymen ten onrechte FUTP opnemen in plaats van uridinetrifosfaat (UTP) tijdens de synthese van RNA. Deze metabolische fout kan de RNA-verwerking en eiwitsynthese verstoren. Capecitabine is al goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die resistent zijn tegen zowel paclitaxel als een anthracycline bevattende chemotherapie.

Hoewel 5FU een gevestigde radiosensibilisator is, is het exacte mechanisme waardoor het celdoding verbetert niet goed begrepen. De sensibilisatie is afhankelijk van het schema en is maximaal wanneer een cytocidale concentratie van 5FU wordt gegeven na de blootstelling aan straling (12). Het effect is niet het gevolg van toegenomen subletale schade of remming van subletale schadeherstel (12,13). Huidig ​​​​bewijs suggereert dat radiosensibilisatie door 5FU wordt gemedieerd door zijn effecten op DNA in plaats van op RNA (14). Zowel in vivo (15) als klinische studies (16) hebben de superioriteit aangetoond van continue boven bolusinfusie van 5FU.

In de afgelopen decennia zijn gelijktijdige 5FU en bestraling met succes gebruikt bij verschillende maligniteiten. Uit klinische onderzoeken zijn verschillende belangrijke lessen getrokken (16). Gelijktijdige toediening van grote (IV bolus) doses van 5 fluorouracil met bestraling wordt in verband gebracht met een verbeterde overleving in vergelijking met behandeling met alleen bestraling, maar tegen een prijs van verhoogde normale weefseltoxiciteit. Deze bijwerkingen kunnen worden verbeterd door langdurige veneuze infusie te gebruiken. Dit is een effectieve benadering, met een brede therapeutische index, die gelijktijdige behandeling van micrometastatische ziekte en stralingsensibilisatie mogelijk maakt.

Gecombineerde modaliteitstherapie, inclusief bestraling en gelijktijdig toegediende op 5FU gebaseerde chemotherapie, is de steunpilaar geworden van de therapie voor anale en rectale kankers. Langdurige veneuze infusiechemoradiatie wordt ook gebruikt bij de preoperatieve behandeling van rectumkanker en bij de niet-operatieve behandeling van anale kankers. De Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) heeft een significant overlevingsvoordeel aangetoond voor patiënten die adjuvante gecombineerde bestraling en bolus 5FU krijgen na curatieve resectie van alvleesklierkanker (17,18). Soortgelijke voordelen zijn aangetoond bij inoperabele pancreaskankers. Aanzienlijke voordelen zijn ook aangetoond voor gelijktijdige chemotherapieregimenten die 5FU bevatten bij slokdarmkanker (19), plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek (20,21) en carcinoom van de baarmoederhals (22).

Er is zeer beperkte ervaring met het gebruik van capecitabine en bestraling. Op basis van zijn relatieve selectiviteit en de toename van de 5FU-spiegels in tumorcellen, mag worden verwacht dat capecitabine een superieure radiosensibilisatie zal geven bij gelijkwaardige of verlaagde systemische toxiciteitsniveaus. Interessant is dat onlangs is gemeld dat straling thymidinefosforylase induceert en de werkzaamheid van capecitabine bij xenotransplantaten van menselijke kanker verbetert (23). Dit kan de synergetische effecten en bijgevolg de therapeutische ratio verder versterken.

In RTOG-studie wordt een substantieel aantal patiënten met gastro-intestinale maligniteiten behandeld met gelijktijdige radiotherapie en capecitabine in een dosis van 1600 mg/m2/dag (5 dagen per week) met zeer weinig toxiciteit(24). In fase II studie van chemoradiatie voor endeldarmkanker 1650 mg/m2/d capecitabine gedurende 14 dagen was een veilige en goed verdragen behandeling(25).

In deze studie zullen we de haalbaarheid onderzoeken van gelijktijdige Capecitabine en uitwendige bestraling, en voorlopige gegevens verzamelen over de werkzaamheid van dit regime.

DOELSTELLINGEN

Hypothese: Gezien de hypothese dat regimes die straling met een hogere intensiteit gebruiken, een hogere mate van pijnverlichting opleveren, zou radiosensibilisatie met behulp van een op de tumor gericht medicijn zoals Xeloda de snelheid van volledige pijnverlichting moeten verbeteren in vergelijking met radiosensibilisatie met alleen 5FU.

Hoofddoel:

Om de frequentie en duur van pijnverlichting en narcotische verlichting voor het voorgestelde regime te bepalen.

Secundaire doelstelling:

Om de toxiciteit te bepalen van gelijktijdige capecitabine en radiotherapie bij borstkankerpatiënten met botmetastasen.

Geschiktheidscriteria

Patiënten met gemetastaseerde borsten worden toegelaten tot het onderzoek, ongeacht hun eerdere blootstelling aan chemotherapie. Vandaag de dag is er geen bewijs voor kruisresistentie tussen radiotherapie en eerdere chemotherapie, of dat de respons op radiotherapie op enigerlei wijze verband houdt met het aantal lijnen chemotherapie dat bij een bepaalde patiënt wordt gebruikt. Goede palliatieve reacties kunnen vaak worden bereikt bij zwaar voorbehandelde patiënten.

1. De patiënt moet 18 jaar of ouder zijn.
2. De patiënt moet een histologisch bewezen adenocarcinoom van de borst hebben.
3. Radiografisch bewijs van botmetastase is vereist. Aanvaardbare onderzoeken omvatten gewone röntgenfoto's, botscans met radionucliden, computertomografiescans en beeldvorming met magnetische resonantie.

4. De patiënt moet pijn hebben die verband lijkt te houden met de radiografisch gedocumenteerde metastase.

5. Patiënten die systemische therapie met capecitabine krijgen voor gemetastaseerde ziekte (volgens gezondheidsmandje).

6. Patiënten moeten een geschatte levensverwachting hebben van 3 maanden of langer.

7. Patiënten komen alleen in aanmerking voor behandeling van meerdere metastasen als deze op maximaal twee behandellocaties kunnen worden geïncludeerd.

8. Ondertekende studiespecifieke geïnformeerde toestemming.

9 Prestatiestatus Karnofsky > 40.

10. Berekende creatinineklaring > 50 ml/min

11.ALT en AST niet meer dan 3 5 maal de instellingsnorm; bilirubine en serumcreatinine niet meer dan 1,5 keer normaal; ANC groter dan 1500 en bloedplaatjes minimaal 100,00.

Uitsluitingscriteria

1. Eerdere bestralingstherapie of eerdere palliatieve chirurgie op de pijnlijke plek.
2. Dreigende breuk van de behandelingsplaats of geplande chirurgische fixatie van het bot.
3. Patiënten met klinisch of radiografisch bewijs van compressie van het ruggenmerg of cauda equina.

4. Patiënten die systemische radionucliden (strontium, samarium, etc.) krijgen binnen 60 dagen voorafgaand aan de registratie.

   VOORBEHANDELING EVALUATIE

1. Histologische diagnose van de primaire site. 2. Radiografisch onderzoek, met in ieder geval een gewone röntgenfoto van de indexlaesie(s) en een botscan.

3. Pijnbeoordelingsscore (BPI). 4. Laboratoriumonderzoek binnen 2 weken na registratie (CBC, serum ALT, AST, totaal bilirubine en creatinine).

BESTRALINGSTHERAPIE

1. De behandeling moet worden gegeven met behulp van 6-15MV fotonen of 6-18 MeV elektronen.
2. Alle velden moeten elke dag worden behandeld. Het behandelvolume omvat de radiografische afwijking met een marge van minimaal 2 cm. Behandeling van het gehele bot is niet vereist.

3. Voorste en achterste parallelle tegenover elkaar liggende velden zullen worden gebruikt voor de lumbale wervelkolom, het heiligbeen en de ledematen. Gelijke weging wordt aanbevolen, hoewel ongelijke weging kan worden gebruikt voor de lumbale of sacrale wervelkolom met een dosisverhouding van 1:2 AP:PA. De dosis wordt halverwege de centrale as voorgeschreven, of in het midden van het doelvolume als ongelijke weging wordt gebruikt.

   Als alternatief kan de lumbale wervelkolom worden behandeld met een enkel PA-veld, waarbij de dosis wordt voorgeschreven aan het middenwervellichaam zoals gedefinieerd door een laterale simulatorfilm.

4. Voor de thoracale wervelkolom en het schouderblad worden enkelvoudige posterieure velden gebruikt. De behandelingsdiepte wordt ingesteld in het midden van het wervellichaam, zoals bepaald door een laterale simulatiefilm.
5. De cervicale wervelkolom kan worden behandeld met parallelle, tegenover elkaar liggende laterale velden of met een enkel posterieur veld. Wanneer laterale velden worden gebruikt, moet het isocentrum zich halverwege de dikte bevinden, waarbij de dosis wordt voorgeschreven aan het middenwervellichaam.
6. Schaamhaar. botlaesies zullen worden behandeld met een enkel anterieur veld op een diepte bepaald door laterale röntgenfoto of CT-scan.
7. Claviculaire laesies worden behandeld met een enkel anterieur veld op een diepte van 3 cm. De dosis wordt voorgeschreven tot op 3 cm diepte. Een alternatieve diepte kan worden gebruikt zoals bepaald door CT-scan of andere röntgenfoto's.
8. Ribmetastasen kunnen worden behandeld met elektronen of met fotonen. Wanneer elektronen worden gebruikt, moet de juiste energie zodanig worden gekozen dat de gehele laesie wordt gedekt door de 90% (of hoger) isodosecurve. De dosis wordt voorgeschreven aan de lijn 100% isodose. Wanneer fotonen worden gebruikt, kunnen evenwijdige tegenover elkaar liggende velden worden gebruikt, waarbij de diepte wordt voorgeschreven aan de gemiddelde dikte. Tangentiële velden worden sterk aangemoedigd om behandeling van onderliggende structuren te vermijden. Een enkel veld kan worden gebruikt om de laesie te bedekken, waarbij de diepte wordt ingesteld op de geschatte diepte van de riblaesie en de dosis wordt voorgeschreven voor dat niveau.
9. Wanneer er meer dan één botplaats in een behandelingsveld moet worden opgenomen, kan de behandelend radiotherapeut-oncoloog naar eigen goeddunken verschillende veldopstellingen gebruiken, met als doel een relatief uniforme dekking van de doelplaatsen en een minimale opname van niet-aangedane weefsels.

Stralingsdosis

Alle patiënten krijgen radiotherapie tot een dosis van 30 Gy in 10 fracties (3 Gy per fractie) gedurende twee weken.

CHEMOTHERAPIE

Chemotherapie met capecitabine-tabletten zal gelijktijdig met radiotherapie worden gegeven in een dosis van 1400 mg/m2 oraal, verdeeld over twee dagelijkse doses.

Totale dagelijkse dosis afgerond op de dichtstbijzijnde 500 mg en verdeeld over ochtend en avond

Doseringen, volgens de volgende tabel:

Aantal in te nemen tabletten van 500 mg Oppervlakte Totale dagelijkse dosis ochtend avond (m2) (mg)* <= 1,08 1000 1 1 1,09 1,4 1500 2 1 1,41 1,71 2000 2 2 1,72 2,02 2500 3 2

*Totale dagelijkse dosis afgerond op de dichtstbijzijnde 500 mg en verdeeld in ochtend- en avonddoses.

Dosisbeperkende toxiciteit

i) >graad 3 niet-hematologische toxiciteit, behalve diarree, misselijkheid, braken, vermoeidheid, anorexia, alopecia, koorts en/of lokale reacties.

ii) diarree van graad 4 die >3 dagen aanhoudt en die niet onder controle kan worden gebracht met loperamide of andere soortgelijke medicijnen. Of graad 4 diarree die intraveneuze hydratatie vereist.

iii) graad 4 neutropenie die >3 dagen aanhoudt

iv) graad 4 trombocytopenie

v) graad 2 hand-voetsyndroom. Dosisaanpassingen zijn volgens de volgende tabel:

Toxiciteit NCI Graad tijdens een therapiekuur Graad 1 Handhaaf dosis Graad 2 Eerste optreden (geen HFS) Onderbreken tot herstel tot graad 0 1

1e optreden van HFS Onderbreken tot herstel tot graad 0 1, daarna doorgaan met 75% van de oorspronkelijke dosis.

2e optreden Onderbreken tot herstel tot graad 0 1, daarna doorgaan met 75% van de oorspronkelijke dosis.

3e optreden Onderbreken tot herstel tot graad 0 1, daarna doorgaan met 50 % van de oorspronkelijke dosis.

4e verschijning Stop de behandeling permanent Graad 3

1. Eerste optreden Onderbreken tot herstel tot graad 0 1, ga dan verder met 75% van de oorspronkelijke dosis met profylaxe waar mogelijk.
2. e verschijning Onderbreken tot herstel tot graad 0 1, ga dan verder met 50 % van de oorspronkelijke dosis.
3. e verschijning Stop de behandeling permanent Graad 4

1e optreden De behandeling definitief stopzetten of Als de arts het in het belang van de patiënt acht om door te gaan, onderbreek de behandeling dan totdat de behandeling is opgelost tot graad 0 1 en ga dan verder met 50% van de oorspronkelijke dosis .

Doseringsaanpassingen worden niet aanbevolen voor gebeurtenissen van graad 1. De behandeling met capecitabine dient te worden onderbroken bij het optreden van een graad 2 of 3 bijwerking. Zodra de bijwerking is verdwenen of in intensiteit is afgenomen tot graad 1, kan de therapie worden hervat met de volledige dosis of zoals aangepast volgens bovenstaande tabel. Als zich een graad 4-ervaring voordoet, moet de behandeling worden stopgezet of onderbroken totdat deze is verdwenen of verlaagd tot graad 1, en de behandeling moet worden hervat met 50% van de oorspronkelijke dosis. Doses capecitabine die wegens toxiciteit zijn weggelaten, worden niet vervangen of hersteld; in plaats daarvan moet de patiënt de geplande behandelingscycli hervatten. Als de dosis eenmaal is verlaagd, mag deze op een later tijdstip niet meer worden verhoogd.

Toxiciteit

CAPECITABINE kan diarree veroorzaken, soms ernstig. Patiënten met ernstige diarree moeten zorgvuldig worden gecontroleerd en moeten vocht en elektrolyten worden vervangen als ze uitgedroogd raken. National Cancer Institute of Canada (NCIC graad 2 diarree wordt gedefinieerd als een toename van 4 tot 6 ontlastingen/dag of nachtelijke ontlasting, graad 3 diarree als een toename van 7 tot 9 ontlastingen/dag of incontinentie en malabsorptie, en graad 4 diarree als een meer dan 10 ontlastingen/dag of ernstige bloederige diarree of behoefte aan parenterale ondersteuning. Als diarree van graad 2, 3 of 4 optreedt, moet de toediening van capecitabine onmiddellijk worden onderbroken totdat de diarree verdwijnt of in intensiteit afneemt tot graad 1. Na diarree van graad 3 of 4 moeten de daaropvolgende doses capecitabine worden verlaagd. Standaardbehandelingen tegen diarree (bijv. loperamide) worden aanbevolen. Necrotiserende enterocolitis (typhlitis) is ook gemeld.

Hand- en voetsyndroom (palmoplantaire erytrodysesthesie of door chemotherapie geïnduceerd acraal erytheem) wordt gekenmerkt door het volgende: gevoelloosheid, dysesthesie/paresthesie, tintelingen, pijnloze of pijnlijke zwelling, erytheem, desquamatie, blaarvorming en hevige pijn. Graad 2 hand- en voetsyndroom wordt gedefinieerd als pijnlijk erytheem en zwelling van de handen en/of voeten en/of ongemak dat de activiteiten van het dagelijks leven van de patiënt beïnvloedt. Graad 3 hand- en voetsyndroom wordt gedefinieerd als vochtige desquamatie, ulceratie, blaarvorming en ernstige pijn aan de handen en/of voeten en/of ernstig ongemak waardoor de patiënt niet in staat is om te werken of dagelijkse activiteiten uit te voeren. Als hand- en voetsyndroom van graad 2 of 3 optreedt, dient de toediening van capecitabine te worden onderbroken totdat het voorval verdwijnt of in intensiteit afneemt tot graad 1. Na het optreden van het hand-voetsyndroom van graad 2 moeten de opeenvolgende doses capecitabine worden verlaagd.

Er is cardiotoxiciteit in verband gebracht met de behandeling met gefluoreerde pyrimidine, waaronder myocardinfarct, angina pectoris, ritmestoornissen, cardiogene shock, plotseling overlijden en veranderingen in het elektrocardiogram. Deze bijwerkingen kunnen vaker voorkomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte.

Patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis als gevolg van levermetastasen moeten zorgvuldig worden gecontroleerd wanneer capecitabine wordt toegediend. Het effect van een ernstige leverfunctiestoornis op de dispositie van capecitabine is niet bekend. Als geneesmiddelgerelateerde graad 2-4 verhogingen van bilirubine optreden, dient de toediening van capecitabine onmiddellijk te worden onderbroken totdat de hyperbilirubinernie verdwijnt of in intensiteit afneemt tot graad 1. NCIC graad 2 hyperbilirubinernie wordt gedefinieerd als 1,5 x normaal, graad 3 hyperbilirubinemie als 1,5 x 3 x normaal en graad 4 hyperbilirubinemie als >3 x normaal.

Een toename van bijwerkingen is waargenomen bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Daarom worden patiënten uitgesloten voor een berekende creatinineklaring van minder dan 50 ml/min.

Myelosuppressie was zeldzaam.

Beoordeling van de respons

Pijnscores en narcotische scores worden bepaald aan de hand van de richtlijnen in de volgende tabel:

PIJN EN NARCOTICA CATEGORIEËN EN SCORES PIJN ANALGESIE Ernst 0 Geen pijn 0 Geen I Mild I Analgetica (ASA, Bufferin, Tylenol, Anacin, etc.) 2 Matig 2 Mild Narcotisch, (< 112 gr. codeïne, Darvon, etc.) 3 Ernstig 3 Matig Narcotisch (> 112 < gr. codeïne, Percoan, enz.) 4 Sterk 4 Verdovend, (> 1 gr. codeïne, demerol, morfine, enz.) Frequentie 0 Geen 0 Geen I Incidenteel (< dagelijks) I p.r.n. (< dagelijks) 2 Intermitterend (minstens dagelijks) 2 q.d. (ik tab. of cap./dag) 3 Frequent (>. I < 3 dagelijks) 3 b.i.d. tid (> I < 4 tab. of cap./dag) 4 Constant (meestal) 4 > t.i.d. (> 4 tabblad. of cap./dag)

Pijnscore = ernstgraad pijn x frequentiegraad pijn Narcoticascore = ernstgraad analgesie x frequentiegraad analgetica

De respons zal worden geëvalueerd door middel van vragenlijsten tijdens het follow-upbezoek 2, 4 en 8 weken na voltooiing van de radiotherapie en door middel van telefonische interviews (indien nodig voor volledigheid) bij patiënten met een slechte therapietrouw.

De "ergste pijnscore" wordt gebruikt als responseindpunt. De tijd tot maximale pijnverlichting is de tijd vanaf de eerste bestralingsdag tot het moment van de laagste pijnscore voor gemiddelde pijn.

Responsdefinities

Volledige respons wordt gedefinieerd als een gemiddelde pijnscore van 0 gedurende twee opeenvolgende analyseperioden. Het gebruik van verdovende middelen mag niet worden verhoogd. Gedeeltelijke reactie. Een afname van ten minste 2 punten in de score voor ergste pijn gedurende twee opeenvolgende analyseperioden. Het gebruik van verdovende middelen mag niet worden verhoogd. Geen reactie (een van de volgende): Een pijnscore die niet verandert binnen 8 weken vanaf het begin van de bestralingstherapie.

Een toename van 2 punten in de score voor ergste pijn die op een hoger niveau wordt aangehouden in de maand na de eerste dag van bestralingstherapie.

Een pijnscore die met minstens 2 punten daalt en een daaropvolgende aanhoudende stijging (op 2 opeenvolgende vragenlijsten) van de pijnscore met minstens 2 punten. Elke patiënt met progressieve pijn in het behandelde gebied moet duidelijke röntgenfoto's van het gebied hebben om de botstabiliteit en pathologische fracturen te beoordelen.

Referenties.

1.

Hoskin PJ. Wetenschappelijke en klinische aspecten van radiotherapie bij de verlichting van botpijn. Kanker overleeft. 7:69, 1988.

2. Tong D, Gillick L, Hendrickson FR. De palliatie van symptomatische botmetastasen: de

resultaten van de Groep Radiotherapie Oncologie. Kanker 1982; 50: 893.

3. Hoskin PJ, Price P, Easton D, et al.]. Een prospectieve gerandomiseerde studie van enkelvoudige doses van 4 Gy of 8 Gy

bij de behandeling van gemetastaseerde botpijn. Radiotherapie en oncologie 23:74 78, 1992.

4. Prijs P, Hoskin PJ, Easton D, et al. Prospectieve gerandomiseerde studie van enkele en multifractie

radiotherapieschema's bij de behandeling van pijnlijke botmetastasen. Radiotherapie en oncologie 6: 247 255, 1986.

Okawa T, Kita M, Goto M, et al. Gerandomiseerde prospectieve klinische studie van kleine, grote en tweemaal daagse fractieradiotherapie bij pijnlijke botmetastasen. Radiotherapie en oncologie 13: 99 104, 1988.

6. Madsen EL, Pijnlijke botmetastasen: werkzaamheid van radiotherapie beoordeeld door de patiënten: A

gerandomiseerde trial waarin 4 Gy x 6 vergeleken wordt met 10 Gy x 2. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fysiek. 9:1775-1779, 1983.

7. Blitzer PH. Heranalyse van de RTOG-studie van de palliatie van symptomatische botmetastasen.

Kanker 1985; 55: 1468 1472.

8. Orton CG, Ellis F, Een vereenvoudiging van het gebruik van het NSD-concept in praktische radiotherapie. br.

J. Radiol. 1973; 46:529 537.

9. Daut R, Cleeland C, Flanery R: ontwikkeling van de Wisconsin Brief Pain-vragenlijst om te beoordelen

pijn bij kanker en andere ziekten. Pijn 17:197 210, 1983.

10.

11.

12.

13.

14.

Cella DF, Tulsky DS, Gray G, et al.: The Functional Assessment of Cancer Therapy Scale: ontwikkeling en validatie van de algemene maatregel. J. Clin Oncol 11:570 579, 1993.

Ben Josef E, Shamsa F, Youssef E, Porter AT. Uitwendige radiotherapie voor pijnlijke botmetastasen: gepoolde data dosis-responsanalyse. Int J Radiat Oncol Biol Phys 45(3):715 719, 1999.

Byfield JE, calabro Jones P, Klisak 1, et al. Farmacologische vereisten voor het verkrijgen van sensibilisatie van menselijke tumorcellen in vitro voor gecombineerde r fluorouracil of ftorafur en röntgenstralen. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982, 8:1923 33.

Nakajima V, Miyamoto Y, Tanabe M, et al. Verbetering van celdoding bij zoogdieren door 5fluorouracil in combinatie met röntgenstralen. Kanker Res. 39:3763 3767, 1979.

Lawrence TS, Davis MA, Maybaum I Afhankelijkheid van 5-fluorouracil gemedieerde radiosensibilisatie op DNA-gerichte effecten. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994, 29(3):519 23.

15. Weinberg MJ, Rauth AM. 5 fluorouracil-infusie en gefractioneerde stralingsdoses: studies met een murine plaveiselcelcarcinoom. Int J Radiat Oncol Biol Phys 13: 1691 1699, 1987.

Rijk TA. Infusionele chemoradiatie voor rectale en anale kankers. Oncologie (Huntingt) 1999, 13(10 Suppl 5):131 4.

17. Gastro-intestinale Tumor Studiegroep. Verder bewijs van effectieve adjuvante gecombineerde bestraling en chemotherapie na curatieve resectie van alvleesklierkanker. Kanker 1987, 59(12):2006¬ 10.

18. Kalser MH, Ellenberg SS. Alvleesklierkanker. Adjuvante gecombineerde bestraling en chemotherapie na curatieve resectie. Boog Surg 1985, 120(8):899 903.

19. al Sarraf M, Martz K, Herskovic A, Leichman L, Brindle JS, Vaitkevicius VK, Cooper J, Byhardt R, Davis L, Emami B. Voortgangsrapport van gecombineerde chemoradiotherapie versus radiotherapie alleen bij patiënten met slokdarmkanker: een intergroepsonderzoek . J Clin Oncol 1997, 15(l):277 84.

20. Wendt TG, Grabenbauer GG, Rodel CM, Thiel HJ, Aydin H, Rohloff R, Wustrow TP, Iro H, Popella C, Schalhorn A. Gelijktijdige radiochemotherapie versus radiotherapie alleen bij gevorderde hoofd-halskanker: een gerandomiseerde multicenter studie. J Clin Oncol 1998, 16(4):1318 24.

21. Al Sarraf M, LeBlanc M, Giri PG, Fu KK, Cooper J, Vuong T, Forastiere AA, Adams G, Sakr WA, Schuller DE, Ensley JF. Chemoradiotherapie versus radiotherapie bij patiënten met gevorderde nasofarynxcarcinoom: fase III gerandomiseerde intergroepstudie 0099. J Clin Oncol 1998, 16(4):1310 7.

22. Morris M, Eifel PJ, Lu J, Grigsby PW, Levenback C, Stevens RE, Rotman M, Gershenson DM, Mutch DG. Bekkenbestraling met gelijktijdige chemotherapie vergeleken met bestraling van het bekken en de para-aorta voor baarmoederhalskanker met een hoog risico. N Engl J Med 1999, 340(15):1137 43.

23. Sawada N, Ishikawa T, Sekiguchi F, Tanaka Y, Ishitsuka H. Röntgenstraling induceert thymidinefosforylase en verbetert de werkzaamheid van capecitabine bij xenotransplantaten bij menselijke kanker. Clin Cancer Res 1999, 5(10):2948 53.

24. UNVaishampayan, E. Ben-Josef, P.A. Philip, VK Vaitkevicius, K.J. Levin en AF Shields. Een ervaring in één instelling met gelijktijdige capecitabine- en bestralingstherapie bij gastro-intestinale maligniteiten. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 53.675-679.

25. Jun-Sang Kim, Jae-Sung Kim, Moon-June Cho en Wan-Hee Yoon. Preoperatieve chemoradiatie met orale capecitabine bij lokaal gevorderde endeldarmkanker. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002,54,403-408.