Valproïnezuur voor de preventie van pijn na amputatie

ONDERZOEKSOPZET

Deze studie zal een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie zijn om de werkzaamheid van valproïnezuur (VPA) te testen bij het verminderen van de incidentie van chronische neuropathische en post-amputatiepijn na amputatie, stomprevisie en chirurgie voor ledemaatletsel met neurologische schade. Patiënten gerandomiseerd naar de "controle-arm" van het onderzoek, zullen standaard regionale anesthesiekatheters (ofwel perifere zenuw- of epidurale katheter), anesthesiebehandeling en een placebo krijgen. Patiënten gerandomiseerd naar de "interventiearm" van het onderzoek zullen standaard regionale anesthesiekatheters (ofwel perifere zenuw- of epidurale katheter), anesthesiebeheer en valproïnezuur 250 mg preoperatief ontvangen, en vervolgens driemaal daags gedurende 6 dagen postoperatief of tot het tijdstip van ontslag.

METHODOLOGIE

Het inschrijvingsdoel voor de studie (van alle sites) zal 224 patiënten zijn. Onderwerpen zullen worden gerekruteerd uit de chirurgische klinieken en de preoperatieve anesthesiekliniek. De resultaten voor patiënten in de interventie-arm zullen worden vergeleken met de resultaten die worden beheerd met de huidige institutionele zorgstandaarden, waaronder infusies van regionale anesthesiekatheters. Het onderzoeksteam verwacht een uitvalpercentage van 10% na 3 maanden secundair aan overlijden en verlies voor follow-up. Dus 202 evalueerbare patiënten (101 patiënten in elke arm) 3 maanden na de operatie zullen in deze studie worden opgenomen.

Na screening en inschrijving wordt de studiemedicatie (VPA of placebo) toegediend. Onderzoeksbloedmonsters zullen preoperatief, postoperatief (na voltooiing van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en bij de follow-up van de amputatiekliniek voor expressie-analyse) worden verzameld. De derde en laatste bloedafname zal plaatsvinden bij de follow-up na 3 maanden. Als de patiënt niet beschikbaar is, zal het onderzoeksteam voorzieningen treffen om bloedmonsters te verzamelen bij de follow-up van 6 maanden of op een tijdstip dat de patiënt het beste uitkomt, niet langer dan 18 maanden na inschrijving in het onderzoek. Alle monsters worden geanonimiseerd en vervolgens bestudeerd in ons laboratorium en onze kernfaciliteiten bij Duke. Studiespecifieke vragenlijsten zullen worden afgenomen tijdens het ziekenhuisverblijf, na 1 maand (via mail), na 3 maanden (in de kliniek) en na 6 maanden (indien mogelijk in de kliniek).

RANDOMISATIE EN BEHANDELING

Randomisatie zal worden gestratificeerd per locatie en per chirurgische etiologie. Op het moment van inschrijving worden proefpersonen toegewezen aan een van de drie chirurgische categorieën op het randomisatietoewijzingslogboek: amputatie, stomprevisie of operatie voor ledemaatletsel met neurologische schade. Voorafgaand aan de operatie zal de onderzoeksgeneesmiddelenapotheker de onderzoeksmedicatie in vloeibare vorm uitdelen en de container zal worden geëtiketteerd als "onderzoeksgeneesmiddel" zonder indicatie van de vloeibare inhoud. De apotheker is de enige persoon die op de hoogte is van de behandelingstoewijzing. Aan het einde van het onderzoek, zodra de eindpunttoekenning voor alle proefpersonen is voltooid, worden de onderzoeksgegevens en de behandelingstoewijzing gedeblindeerd. De eerste toediening van het geneesmiddel zal worden uitgevoerd voorafgaand aan de inleiding van de anesthesie op de dag van de operatie. Daaropvolgende doses worden aan het bed toegediend door de IC- of vloerverpleegkundige, afhankelijk van de locatie van de patiënt. Deelnemers zullen de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel voltooien, tenzij ze hun toestemming intrekken of hun behandelende arts of de hoofdonderzoeker van mening is dat het gevaarlijk zou zijn om door te gaan met valproïnezuur. Als de proefpersoon zich terugtrekt tijdens de toediening van VPA, gaan ze zonder wijzigingen door met hun huidige medische regime.

DATA ANALYSE PLAN

Het primaire eindpunt is de incidentie van chronische pijn op de 3 maanden of het tijdstip van het laatste beoordelingsmoment, en de chronische pijn zal worden gedefinieerd als een S-LANSS gemiddelde pijnscore van 3 punten of hoger. Secundaire eindpunten omvatten de numerieke scores van formulieren BPI, S-LANSS en DVPRS en de verandering in deze scores vanaf baseline tot 3 maanden of tijd van definitieve beoordeling, evenals de incidentie van neuropathische ledemaat of post-amputatiepijn bij inschrijving en 3 maanden of tijd van definitieve toewijzing. Frequentie en percentage van de categorische variabelen in bovenstaande eindpunten worden gerapporteerd per behandelingsarm en per beoordeelde tijd. Het gemiddelde, de standaarddeviatie en het bereik van de gemiddelde schalen van de bovenstaande vormen, evenals de veranderingen van de gemiddelde schalen ten opzichte van de basislijn, worden per arm en per beoordeelde tijd berekend. Chi-kwadraattesten met twee steekproeven zullen worden gebruikt om het behandelingsverschil van het primaire eindpunt en post-amputatiepijn (of neuropathische pijn) op elk moment te beoordelen. Logistische regressie zal worden toegepast om het behandelingsverschil op het primaire eindpunt en post-amputatiepijn te onderzoeken door te corrigeren voor mogelijke prognostische variabelen, waaronder pijnniveau bij aanvang, onderzoekslocatie, type operatie, diabetes en tussenliggende therapieën. Soortgelijke analyses zullen worden uitgevoerd in onderzoekssubgroepen van locatie, operatietype en diabetesstatus. Er zullen twee steekproef-t-testen worden gebruikt om het behandelingsverschil te beoordelen in veranderingen van de gemiddelde schalen ten opzichte van de uitgangswaarde. Daarnaast zal lineaire regressie worden gebruikt om het behandelingsverschil te beoordelen op veranderingen van gemiddelde schalen vanaf de uitgangswaarde door te corrigeren voor covarianten. P-waarden van minder dan 0,05 worden beschouwd als statistische significantie. Intent-to-treat-analyse zal worden uitgevoerd. Gevoeligheidsanalyses zullen ook worden uitgevoerd door patiënten uit te sluiten die voor 3 maanden na de operatie uitvallen. Als het uitvalpercentage groter is dan 10% en als er aanwijzingen zijn dat het ontbrekende mechanisme niet MCAR (volledig willekeurig missen) maar MAR (willekeurig missen) is, wordt er meervoudige imputatie uitgevoerd. RASS zal tijdens ziekenhuisopname worden gebruikt om eventuele veranderingen in sedatie tussen onderzoeksgroepen tijdens medicijntoediening te definiëren.

Analyse van klinische studiegegevens zal worden uitgevoerd met een geanonimiseerde download van REDCap. Al deze gegevens die worden gedeeld met het Duke Center for Human Genetics (CHG) zullen volledig worden ontdaan van alle 18 Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA)-identificatiecodes (ID). Privé-gezondheidsinformatie van deelnemers aan de studie zal worden gerespecteerd en alle data-analyse zal op geblindeerde wijze worden uitgevoerd, zodat personen niet kunnen worden geïdentificeerd aan de hand van de uiteindelijke dataset van de analyse. Elke patiënt krijgt een studie-ID-nummer toegewezen wanneer hij een toestemmingsformulier ondertekent, en wordt daarna naar dat nummer verwezen. Onderzoekers hebben beveiligde, met een wachtwoord beveiligde toegang tot REDCap om gegevens in te voeren. De dataset en biorepository worden volledig geanonimiseerd zodra de dataset compleet en vergrendeld is.

Onderzoeksbloedmonsters worden gevolgd en opgeslagen in ons bestaande laboratoriumvoorraadbeheersysteem. Alle exemplaren worden geïdentificeerd door middel van een streepjescode en zijn niet identificeerbaar, behalve via een coderingstabel die veilig wordt bewaard in respectievelijk Duke University Medical Center (DUMC), Durham Veterans Administration Medical Center (VAMC) en Walter Reed National Military Medical Center (WRNMMC).