Valproinsäure zur Vorbeugung von Schmerzen nach der Amputation

FORSCHUNGSDESIGN

Diese Studie wird eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie sein, um die Wirksamkeit von Valproinsäure (VPA) bei der Verringerung des Auftretens von chronischen neuropathischen Schmerzen und postamputierten Schmerzen nach Amputationen, Stumpfrevisionen und Operationen wegen Gliedmaßenverletzungen zu testen mit neurologischen Schäden. Patienten, die in den „Kontrollarm“ der Studie randomisiert wurden, erhalten standardmäßige regionale Anästhesiekatheter (entweder periphere Nerven- oder Epiduralkatheter), ein Anästhesiemanagement und ein Placebo. Patienten, die in den „Interventionsarm“ der Studie randomisiert wurden, erhalten standardmäßige regionale Anästhesiekatheter (entweder periphere Nerven- oder Epiduralkatheter), ein Anästhesiemanagement und Valproinsäure 250 mg präoperativ und dann dreimal täglich für entweder 6 Tage nach der Operation oder bis der Zeitpunkt der Entlassung.

METHODIK

Das Rekrutierungsziel für die Studie (von allen Standorten) sind 224 Patienten. Die Probanden werden aus den chirurgischen Kliniken und der präoperativen Klinik für Anästhesie rekrutiert. Die Ergebnisse für Patienten im Interventionsarm werden mit denen verglichen, die mit den aktuellen institutionellen Versorgungsstandards, einschließlich regionaler Anästhesie-Katheterinfusionen, behandelt werden. Das Studienteam rechnet mit einer Drop-out-Rate von 10 % nach 3 Monaten nach Tod und Verlust zur Nachsorge. Somit werden 202 auswertbare Patienten (101 Patienten in jedem Arm) 3 Monate nach der Operation in diese Studie aufgenommen.

Nach dem Screening und der Aufnahme wird das Studienmedikament (VPA oder Placebo) verabreicht. Forschungsblutproben werden präoperativ, postoperativ (nach Abschluss der Verabreichung des Studienmedikaments und bei der Nachsorge der Amputationsklinik zur Expressionsanalyse) entnommen. Die dritte und letzte Blutentnahme wird nach 3 Monaten durchgeführt. Wenn der Patient nicht verfügbar ist, wird das Forschungsteam Vorkehrungen treffen, um Blutproben bei der 6-monatigen Nachsorge oder zu einem Zeitpunkt zu entnehmen, der dem Patienten am bequemsten ist, nicht länger als 18 Monate nach Studieneinschreibung. Alle Proben werden anonymisiert und anschließend in unserem Labor und unseren Kerneinrichtungen bei Duke untersucht. Studienspezifische Fragebögen werden während des Krankenhausaufenthalts, nach 1 Monat (per Post), nach 3 Monaten (in der Klinik) und nach 6 Monaten (in der Klinik, wenn möglich) verabreicht.

RANDOMISIERUNG UND BEHANDLUNG

Die Randomisierung wird nach Ort und chirurgischer Ätiologie stratifiziert. Zum Zeitpunkt der Einschreibung werden die Probanden im Randomisierungsprotokoll einer von drei chirurgischen Kategorien zugeordnet: Amputation, Stumpfrevision oder Operation wegen Gliedmaßenverletzung mit neurologischen Schäden. Vor der Operation gibt der Apotheker für Prüfpräparate das Studienmedikament in flüssiger Form ab und der Behälter wird mit „Studienmedikament“ ohne Angabe des flüssigen Inhalts gekennzeichnet. Der Apotheker ist die einzige Person, die Kenntnis von der Behandlungszuteilung hat. Am Ende der Studie, sobald die Endpunktentscheidung für alle Studienteilnehmer abgeschlossen ist, werden die Studiendaten und die Behandlungszuordnung entblindet. Die anfängliche Arzneimittelverabreichung wird vor der Narkoseeinleitung am Tag der Operation durchgeführt. Nachfolgende Dosen werden je nach Standort des Patienten am Krankenbett von der Intensivstation oder dem Pflegepersonal verabreicht. Die Teilnehmer werden die Verabreichung des Studienmedikaments abschließen, es sei denn, sie widerrufen ihre Zustimmung oder entweder ihr behandelnder Arzt oder der Hauptprüfarzt glaubt, dass es gefährlich wäre, Valproinsäure fortzusetzen. Wenn sich das Subjekt während der Verabreichung von VPA zurückzieht, wird es mit seiner aktuellen medizinischen Behandlung ohne Änderung fortfahren.

DATENANALYSEPLAN

Der primäre Endpunkt ist das Auftreten von chronischen Schmerzen nach 3 Monaten oder zum Zeitpunkt der endgültigen Beurteilung, und die chronischen Schmerzen werden als S-LANSS-Durchschnittsschmerzwert von 3 Punkten oder mehr definiert. Zu den sekundären Endpunkten gehören die numerischen Scores aus den Formularen BPI, S-LANSS und DVPRS und die Veränderung dieser Scores vom Ausgangswert bis 3 Monate oder zum Zeitpunkt der endgültigen Entscheidung sowie das Auftreten von neuropathischen Gliedmaßen- oder Postamputationsschmerzen bei der Aufnahme und 3 Monate oder Zeitpunkt der endgültigen Entscheidung. Häufigkeit und Prozentsatz der kategorialen Variablen in den obigen Endpunkten werden nach Behandlungsarm und bewerteter Zeit angegeben. Mittelwert, Standardabweichung und Spannweite der Mittelwertskalen der obigen Formen sowie die Änderungen der Mittelwertskalen vom Ausgangswert werden pro Arm und bewerteter Zeit berechnet. Chi-Quadrat-Tests mit zwei Stichproben werden verwendet, um den Behandlungsunterschied des primären Endpunkts und des Schmerzes nach der Amputation (oder des neuropathischen Schmerzes) zu jedem Zeitpunkt zu beurteilen. Die logistische Regression wird angewendet, um den Behandlungsunterschied beim primären Endpunkt und den Schmerzen nach der Amputation zu untersuchen, indem potenzielle prognostische Variablen wie Schmerzniveau zu Beginn, Studienort, Art der Operation, Diabetes und intervenierende Therapien angepasst werden. Ähnliche Analysen werden in Studienuntergruppen von Ort, Art der Operation und Diabetesstatus durchgeführt. Zwei Stichproben-t-Tests werden verwendet, um den Behandlungsunterschied bei Änderungen der mittleren Skalen gegenüber dem Ausgangswert zu bewerten. Darüber hinaus wird eine lineare Regression verwendet, um den Behandlungsunterschied bei Änderungen der mittleren Skalen gegenüber dem Ausgangswert durch Anpassung an Kovarianten zu bewerten. P-Werte von weniger als 0,05 werden als statistische Signifikanz angesehen. Es wird eine Intent-to-treat-Analyse durchgeführt. Sensitivitätsanalysen werden auch durchgeführt, indem Patienten ausgeschlossen werden, die vor 3 Monaten nach der Operation abbrechen. Wenn die Dropout-Rate größer als 10 % ist und es Hinweise darauf gibt, dass der fehlende Mechanismus nicht MCAR (fehlt vollständig zufällig), sondern MAR (missing at random) ist, wird eine multiple Imputation durchgeführt. RASS wird während des Krankenhausaufenthalts verwendet, um Änderungen der Sedierung zwischen den Studiengruppen während der Arzneimittelverabreichung zu definieren.

Die Analyse der Daten klinischer Studien wird mit einem de-identifizierten Download von REDCap durchgeführt. Alle diese Daten, die mit dem Duke Center for Human Genetics (CHG) geteilt werden, werden vollständig von allen 18 Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA)-Identifikatoren (ID) befreit. Private Gesundheitsinformationen der Studienteilnehmer werden respektiert und alle Datenanalysen werden verblindet durchgeführt, sodass Einzelpersonen aus dem endgültigen Analysedatensatz nicht identifizierbar sind. Jedem Patienten wird bei der Unterzeichnung einer Einwilligungserklärung eine Studien-ID-Nummer zugeteilt und danach mit dieser Nummer bezeichnet. Ermittler erhalten einen sicheren passwortgeschützten Zugang zu REDCap, um Daten einzugeben. Der Datensatz und das Biorepository werden vollständig anonymisiert, sobald der Datensatz vollständig und gesperrt ist.

Forschungsblutproben werden innerhalb unseres bestehenden Laborbestandsverwaltungssystems nachverfolgt und gespeichert. Alle Proben werden durch Strichcode identifiziert und sind nicht identifizierbar, außer über eine Codierungstabelle, die sicher im Duke University Medical Center (DUMC), Durham Veterans Administration Medical Center (VAMC) bzw. Walter Reed National Military Medical Center (WRNMMC) aufbewahrt wird.