Valproinsyre til forebyggelse af post-amputationssmerter

FORSKNINGSDESIGN

Denne undersøgelse vil være et prospektivt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg for at teste effektiviteten af ​​valproinsyre (VPA) til at reducere forekomsten af ​​kroniske neuropatiske og post-amputationssmerter efter amputation, stumprevision og kirurgi for lemmerskader med neurologiske skader. Patienter, der er randomiseret til forsøgets "kontrolarm", vil modtage standard regionale anæstesi-katetre (enten perifer nerve eller epidural kateter), anæstesibehandling og en placebo. Patienter randomiseret til forsøgets "interventionsarm" vil modtage standard regionale anæstesi-katetre (enten perifer nerve eller epidural kateter), anæstesibehandling og valproinsyre 250 mg præoperativt og derefter tre gange dagligt i enten 6 dage postoperativt eller indtil tidspunktet for udskrivelsen.

METODOLOGI

Tilmeldingsmålet for undersøgelsen (fra alle steder) vil være 224 patienter. Forsøgspersoner vil blive rekrutteret fra de kirurgiske klinikker og den præoperative anæstesiklinik. Resultater for patienter i interventionsarmen vil blive sammenlignet med dem, der håndteres med de nuværende institutionelle standarder for pleje, herunder infusioner af regionale anæstesi-kateter. Undersøgelsesholdet forventer en frafaldsrate på 10 % efter 3 måneder sekundært til døden og tab at følge op. Således vil 202 evaluerbare patienter (101 patienter i hver arm) 3 måneder efter operationen blive inkluderet i denne undersøgelse.

Efter screening og tilmelding vil undersøgelsesmedicinen (VPA eller placebo) blive administreret. Forskningsblodprøver vil blive indsamlet præoperativt, postoperativt (ved afslutningen af ​​studiets lægemiddeladministration og ved Amputationsklinikkens opfølgning til ekspressionsanalyse. Den tredje og sidste blodprøve tages efter 3 måneders opfølgning. Hvis patienten ikke er tilgængelig, vil forskerholdet sørge for at tage blodprøver ved 6-måneders opfølgning eller på et tidspunkt, hvor det er mest bekvemt for patienten, og må ikke overstige 18 måneder fra studietilmeldingen. Alle prøver vil blive afidentificeret og efterfølgende undersøgt i vores laboratorium og kernefaciliteter på Duke. Undersøgelsesspecifikke spørgeskemaer vil blive administreret under hospitalsopholdet, efter 1 måned (via mail), efter 3 måneder (i klinikken) og efter 6 måneder (i klinikken, når det er muligt).

RANDOMISERING OG BEHANDLING

Randomisering vil blive stratificeret efter sted og efter kirurgisk ætiologi. På tilmeldingstidspunktet vil forsøgspersoner blive tildelt en af ​​tre kirurgiske kategorier på randomiseringstildelingsloggen: amputation, stumprevision eller operation for lemmerskade med neurologisk skade. Forud for operationen vil lægemiddelfarmaceuten udlevere undersøgelsesmedicinen i flydende form, og beholderen vil være mærket "undersøgelseslægemiddel" uden angivelse af væskeindholdet. Apoteket vil være den eneste person, der har kendskab til behandlingstildelingen. Ved afslutningen af ​​forsøget, når endpoint-bedømmelsen er afsluttet for alle forsøgspersoner, vil undersøgelsesdata og behandlingsallokering blive fjernet. Indledende lægemiddeladministration vil blive udført før induktion af anæstesi på operationsdagen. Efterfølgende doser vil blive indgivet ved sengekanten af ​​intensivafdelingen eller gulvsygeplejersken afhængigt af patientens placering. Deltagerne vil fuldføre administrationen af ​​studiemedicin, medmindre de trækker deres samtykke tilbage, eller enten deres behandlende læge eller den primære investigator mener, at det ville være farligt at fortsætte med valproinsyre. Hvis forsøgspersonen trækker sig under administrationen af ​​VPA, vil de fortsætte med deres nuværende medicinske regime uden ændringer.

DATAANALYSEPLAN

Det primære endepunkt er forekomsten af ​​kroniske smerter ved de 3 måneder eller tidspunktet for det endelige bedømmelsesevalueringspunkt, og den kroniske smerte vil blive defineret som en S-LANSS gennemsnitlig smertescore på 3 point eller mere. Sekundære endepunkter vil omfatte de numeriske score fra formerne BPI, S-LANSS og DVPRS og ændringen i disse scores fra baseline til 3 måneder eller tidspunktet for endelig bedømmelse, såvel som forekomsten af ​​neuropatiske lemmer eller post-amputationssmerter ved indskrivning og 3 måneder eller tidspunkt for endelig afgørelse. Hyppighed og procentdel af de kategoriske variable i ovenstående endepunkter vil blive rapporteret efter behandlingsarm og efter vurderet tid. Gennemsnit, standardafvigelse og rækkevidde af middelskalaerne for ovennævnte former, samt ændringerne af middelskalaer fra baseline vil blive beregnet efter arm og efter vurderet tid. To-prøve chi-square tests vil blive brugt til at vurdere behandlingsforskellen af ​​det primære endepunkt og post-amputationssmerter (eller neuropatiske smerter) på hvert tidspunkt. Logistisk regression vil blive anvendt til at undersøge behandlingsforskellen på det primære endepunkt og smerter efter amputation ved at justere for potentielle prognostiske variabler, herunder baseline smerteniveau, undersøgelsessted, type operation, diabetes og intervenerende terapier. Lignende analyser vil blive udført i undersøgelsesundergrupper af sted, operationstype og diabetisk status. To prøve t-tests vil blive brugt til at vurdere behandlingsforskel i ændringer af middelskalaer fra baseline. Derudover vil lineær regression blive brugt til at vurdere behandlingsforskellen på ændringer af middelskalaer fra baseline ved at justere for kovarianter. P-værdier på mindre end 0,05 vil blive anset for at angive statistisk signifikans. Intent-to-treat-analyse vil blive udført. Sensitivitetsanalyser vil også blive udført ved at udelukke patienter, der falder fra før 3 måneder efter operationen. Hvis frafaldsprocenten er større end 10 %, og hvis der er bevis for, at den manglende mekanisme ikke er MCAR (mangler fuldstændig tilfældigt) men MAR (mangler tilfældigt), vil der blive udført multiple imputering. RASS vil blive brugt under indlæggelse til at definere eventuelle ændringer i sedation mellem undersøgelsesgrupper under lægemiddeladministration.

Analyse af kliniske undersøgelsesdata vil blive udført med en afidentificeret download fra REDCap. Alle disse data, der deles med Duke Center for Human Genetics (CHG), vil blive fuldstændig frataget alle 18 Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) identifikatorer (ID). Private helbredsoplysninger for undersøgelsesdeltagere vil blive respekteret, og al dataanalyse vil blive udført på en blind måde, således at individer ikke vil kunne identificeres fra det endelige analysedatasæt. Hver patient vil få tildelt et undersøgelses-id-nummer, når de underskriver en samtykkeerklæring, og vil derefter blive henvist til med dette nummer. Efterforskere vil have sikker adgangskodebeskyttet adgang til REDCap for at indtaste data. Datasættet og biodepotet vil blive fuldstændigt afidentificeret, når datasættet er færdigt og låst.

Forskningsblodprøver spores og opbevares i vores eksisterende Laboratory Inventory Management System. Alle prøver identificeres med stregkoder og kan ikke identificeres undtagen via en kodetabel, der holdes sikkert på henholdsvis Duke University Medical Center (DUMC), Durham Veterans Administration Medical Center (VAMC) og Walter Reed National Military Medical Center (WRNNMMC).