Kyselina valproová pro prevenci poamputační bolesti

DESIGN VÝZKUMU

Tato studie bude prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie k testování účinnosti kyseliny valproové (VPA) při snižování výskytu chronické neuropatické a postamputační bolesti po amputaci, revizi pahýlu a operaci poranění končetiny s neurologickým poškozením. Pacienti randomizovaní do "kontrolní větve" studie budou dostávat standardní regionální anestetické katétry (buď periferní nervový nebo epidurální katétr), anestetickou léčbu a placebo. Pacienti randomizovaní do „zásahového ramene“ studie budou dostávat standardní regionální anestetické katétry (buď periferní nervový nebo epidurální katétr), anestezii a kyselinu valproovou 250 mg před operací a poté třikrát denně po dobu 6 dnů po operaci nebo do čas propuštění.

METODOLOGIE

Cílem zapsání do studie (ze všech pracovišť) bude 224 pacientů. Subjekty se budou rekrutovat z chirurgických klinik a anesteziologické předoperační kliniky. Výsledky pro pacienty v intervenční větvi budou porovnány s těmi, které jsou řízeny současnými ústavními standardy péče včetně regionálních anestetických katetrových infuzí. Studijní tým předpokládá 10% míru předčasného ukončení po 3 měsících po úmrtí a ztrátě sledování. Do této studie bude tedy zahrnuto 202 hodnotitelných pacientů (101 pacientů v každém rameni) 3 měsíce po operaci.

Po screeningu a zařazení bude podávána studijní medikace (VPA nebo placebo). Vzorky výzkumné krve budou odebírány předoperačně, pooperačně (po dokončení podávání studovaného léku a na amputační klinice sledování pro analýzu exprese. Třetí a poslední odběr krve bude proveden po 3 měsících sledování. Pokud je pacient nedostupný, výzkumný tým zajistí odběr vzorku krve po 6 měsících sledování nebo v době maximálního pohodlí pro pacienta, která nesmí přesáhnout 18 měsíců od zařazení do studie. Všechny vzorky budou deidentifikace a následně studovány v naší laboratoři a základním zařízení v Duke. Dotazníky specifické pro studii budou podávány během pobytu v nemocnici, za 1 měsíc (poštou), za 3 měsíce (na klinice) a za 6 měsíců (na klinice, pokud je to možné).

RANDOMIZACE A LÉČBA

Randomizace bude stratifikována podle místa a chirurgické etiologie. V době zápisu budou subjekty zařazeny do jedné ze tří chirurgických kategorií v protokolu randomizace: amputace, revize pahýlu nebo operace poranění končetiny s neurologickým poškozením. Před chirurgickým zákrokem vydá lékárník zkoumaný lék studovaný lék v tekuté formě a nádoba bude označena jako „studovaný lék“ bez označení tekutého obsahu. Lékárník bude jedinou osobou, která bude vědět o přidělení léčby. Na konci studie, jakmile bude hodnocení koncového bodu dokončeno pro všechny subjekty studie, údaje ze studie a přidělení léčby budou zaslepeny. Počáteční podání léku bude provedeno před zahájením anestezie v den operace. Následné dávky budou aplikovány u lůžka JIP nebo podlahovou sestrou v závislosti na umístění pacienta. Účastníci dokončí podávání studovaného léku, pokud neodvolají svůj souhlas nebo pokud se jejich ošetřující lékař nebo hlavní zkoušející nedomnívají, že by bylo nebezpečné pokračovat v podávání kyseliny valproové. Pokud subjekt během podávání VPA odstoupí, bude pokračovat ve svém dosavadním léčebném režimu beze změny.

PLÁN ANALÝZY DAT

Primárním cílovým parametrem je výskyt chronické bolesti ve 3 měsících nebo v době konečného hodnocení hodnocení a chronická bolest bude definována jako průměrné skóre bolesti S-LANSS 3 body nebo vyšší. Sekundární koncové body budou zahrnovat numerická skóre z forem BPI, S-LANSS a DVPRS a změnu těchto skóre od výchozí hodnoty do 3 měsíců nebo doby konečného posouzení, stejně jako výskyt neuropatické končetiny nebo bolesti po amputaci při zařazení a 3 měsíce nebo čas konečného rozhodnutí. Frekvence a procento kategoriálních proměnných ve výše uvedených koncových bodech budou hlášeny podle léčebného ramene a podle hodnoceného času. Průměr, směrodatná odchylka a rozsah středních škál výše uvedených forem, jakož i změny středních škál od výchozí hodnoty budou počítány podle ramene a podle hodnoceného času. Dvouvzorkové chí-kvadrát testy budou použity k posouzení rozdílu léčby primárního cílového parametru a poamputační bolesti (nebo neuropatické bolesti) v každém okamžiku. Logistická regrese bude aplikována ke zkoumání léčebného rozdílu v primárním koncovém bodě a poamputační bolesti úpravou pro potenciální prognostické proměnné včetně základní úrovně bolesti, místa studie, typu operace, diabetu a intervenčních terapií. Podobné analýzy budou provedeny ve studijních podskupinách místa, typu operace a diabetického stavu. Dva vzorové t-testy budou použity k posouzení rozdílu léčby ve změnách středních škál od výchozí hodnoty. Kromě toho bude lineární regrese použita k posouzení rozdílu v léčbě na změnách středních škál od výchozí hodnoty úpravou pro kovarianty. Hodnoty P menší než 0,05 budou považovány za statistickou významnost. Bude provedena intent-to-treat analýza. Analýzy citlivosti budou také provedeny s vyloučením pacientů, kteří předčasně 3 měsíce po operaci odejdou. Je-li míra vynechání větší než 10 % a existuje-li důkaz, že chybějící mechanismus není MCAR (náhodně chybí), ale MAR (náhodně chybí), provede se vícenásobná imputace. RASS bude použit během hospitalizace k definování jakýchkoli změn v sedaci mezi studijními skupinami během podávání léků.

Analýza dat klinické studie bude provedena s deidentifikovaným stažením z REDCap. Všechna tato data sdílená s Duke Center for Human Genetics (CHG) budou zcela zbavena všech 18 identifikátorů (ID) Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA). Soukromé zdravotní informace účastníků studie budou respektovány a veškerá analýza dat bude provedena zaslepeným způsobem, takže jednotlivci nebudou identifikovatelní z datové sady konečné analýzy. Každému pacientovi bude přiděleno identifikační číslo studie, když podepíše formulář souhlasu, a poté bude tímto číslem označován. Vyšetřovatelé budou mít bezpečný heslem chráněný přístup k REDCap, aby mohli zadávat data. Datový soubor a biologické úložiště budou plně deidentifikace, jakmile bude datový soubor kompletní a uzamčen.

Vzorky krve pro výzkum jsou sledovány a uchovávány v rámci našeho stávajícího systému správy laboratorního inventáře. Všechny vzorky jsou identifikovány čárovým kódem a nelze je identifikovat, s výjimkou kódovací tabulky, která je bezpečně uložena v Duke University Medical Center (DUMC), Durham Veterans Administration Medical Center (VAMC) a Walter Reed National Military Medical Center (WRNMMC).