Kwas walproinowy w zapobieganiu bólu po amputacji

PROJEKT BADAWCZY

Badanie to będzie prospektywnym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem mającym na celu sprawdzenie skuteczności kwasu walproinowego (VPA) w zmniejszaniu częstości występowania przewlekłego bólu neuropatycznego i bólu po amputacji po amputacji, rewizji kikuta i operacji urazu kończyny z uszkodzeniami neurologicznymi. Pacjenci przydzieleni losowo do „grupy kontrolnej” badania otrzymają standardowe cewniki do znieczulenia regionalnego (do nerwów obwodowych lub cewnik zewnątrzoponowy), postępowanie znieczulające i placebo. Pacjenci przydzieleni losowo do „grupy interwencji” badania otrzymają standardowe cewniki do znieczulenia regionalnego (do nerwów obwodowych lub cewnik zewnątrzoponowy), postępowanie anestezjologiczne i kwas walproinowy w dawce 250 mg przed operacją, a następnie trzy razy dziennie przez 6 dni po operacji lub do czas wypisu.

METODOLOGIA

Celem rejestracji do badania (ze wszystkich ośrodków) będzie 224 pacjentów. Badani będą rekrutowani z poradni chirurgicznych i poradni anestezjologicznej przedoperacyjnej. Wyniki dla pacjentów w grupie interwencyjnej zostaną porównane z tymi, u których zastosowano aktualne standardy opieki instytucjonalnej, w tym infuzje cewnika do znieczulenia regionalnego. Zespół badawczy przewiduje 10% wskaźnik rezygnacji po 3 miesiącach w następstwie śmierci i utraty w celu obserwacji. W związku z tym do badania zostanie włączonych 202 pacjentów podlegających ocenie (101 pacjentów w każdym ramieniu) po 3 miesiącach od operacji.

Po badaniu przesiewowym i włączeniu zostanie podany badany lek (VPA lub placebo). Badane próbki krwi zostaną pobrane przed operacją, po operacji (po zakończeniu podawania badanego leku oraz w ramach wizyty kontrolnej w Klinice Amputacji w celu analizy ekspresji. Trzecie i ostatnie pobranie krwi zostanie wykonane po 3 miesiącach. Jeśli pacjent jest niedostępny, zespół badawczy zapewni pobranie próbki krwi podczas 6-miesięcznej wizyty kontrolnej lub w czasie maksymalnie dogodnym dla pacjenta, nieprzekraczającym 18 miesięcy od włączenia do badania. Wszystkie próbki zostaną pozbawione cech identyfikacyjnych, a następnie zbadane w naszym laboratorium i głównych obiektach w Duke. Kwestionariusze specyficzne dla badania będą podawane podczas pobytu w szpitalu, po 1 miesiącu (pocztą), po 3 miesiącach (w klinice) i po 6 miesiącach (w klinice, jeśli to możliwe).

RANDOMIZACJA I LECZENIE

Randomizacja zostanie podzielona na warstwy według miejsca i etiologii chirurgicznej. W momencie rejestracji pacjenci zostaną przydzieleni do jednej z trzech kategorii chirurgicznych w dzienniku przydziału randomizacji: amputacja, rewizja kikuta lub operacja urazu kończyny z uszkodzeniem neurologicznym. Przed zabiegiem farmaceuta badanego leku wyda badany lek w postaci płynnej, a pojemnik zostanie oznaczony jako „badany lek” bez wskazania płynnej zawartości. Farmaceuta będzie jedyną osobą świadomą przydziału leczenia. Pod koniec badania, po zakończeniu oceny punktu końcowego dla wszystkich uczestników badania, dane badania i przydział leczenia zostaną odblokowane. Wstępne podanie leku nastąpi przed indukcją znieczulenia w dniu zabiegu. Kolejne dawki będą podawane przy łóżku pacjenta przez oddział intensywnej terapii lub pielęgniarkę oddziałową, w zależności od lokalizacji pacjenta. Uczestnicy dokończą podawanie badanego leku, chyba że wycofają swoją zgodę lub albo ich lekarz prowadzący, albo główny badacz uzna, że ​​dalsze stosowanie kwasu walproinowego byłoby niebezpieczne. Jeśli pacjent wycofa się podczas podawania VPA, będzie kontynuował swój obecny schemat medyczny bez zmian.

PLAN ANALIZY DANYCH

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest częstość występowania bólu przewlekłego w ciągu 3 miesięcy lub w czasie końcowego punktu oceny, a ból przewlekły zostanie zdefiniowany jako średnia punktacja bólu S-LANSS wynosząca 3 punkty lub więcej. Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmowały wyniki liczbowe z formularzy BPI, S-LANSS i DVPRS oraz zmianę tych wyników od wartości wyjściowej do 3 miesięcy lub czasu ostatecznego rozstrzygnięcia, jak również częstość występowania bólu neuropatycznego kończyny lub bólu po amputacji w momencie włączenia i 3 miesiące lub czas ostatecznego rozstrzygnięcia. Częstotliwość i odsetek zmiennych kategorycznych w powyższych punktach końcowych zostaną podane według ramienia leczenia i według oszacowanego czasu. Średnia, odchylenie standardowe i zakres średnich skal powyższych form, a także zmiany średnich skal od linii bazowej zostaną obliczone przez ramię i przez oceniany czas. Do oceny różnicy w leczeniu pierwszorzędowego punktu końcowego i bólu po amputacji (lub bólu neuropatycznego) za każdym razem zostaną użyte testy chi-kwadrat dla dwóch próbek. Regresja logistyczna zostanie zastosowana w celu zbadania różnic w leczeniu w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego i bólu po amputacji poprzez dostosowanie do potencjalnych zmiennych prognostycznych, w tym wyjściowego poziomu bólu, miejsca badania, rodzaju operacji, cukrzycy i terapii interwencyjnych. Podobne analizy zostaną przeprowadzone w podgrupach badawczych ze względu na lokalizację, typ operacji i stan cukrzycowy. Testy t dla dwóch próbek zostaną wykorzystane do oceny różnicy leczenia w zmianach średnich skal od wartości wyjściowej. Ponadto regresja liniowa zostanie wykorzystana do oceny różnicy w leczeniu pod względem zmian średnich skal od wartości początkowej poprzez dostosowanie do kowariantów. Wartości P mniejsze niż 0,05 będą uważane za wskazujące na istotność statystyczną. Przeprowadzona zostanie analiza zgodna z zamiarem leczenia. Analizy wrażliwości zostaną również przeprowadzone z wykluczeniem pacjentów, którzy rezygnują przed upływem 3 miesięcy od operacji. Jeśli wskaźnik rezygnacji jest większy niż 10% i jeśli istnieją dowody na to, że brakujący mechanizm to nie MCAR (całkowicie brakujący losowo), ale MAR (brakujący losowy), zostanie przeprowadzone wielokrotne przypisanie. RASS będzie używany podczas hospitalizacji do określania wszelkich zmian w sedacji między badanymi grupami podczas podawania leku.

Analiza danych z badań klinicznych zostanie przeprowadzona za pomocą pliku do pobrania z REDCap pozbawionego elementów umożliwiających identyfikację. Wszystkie te dane udostępnione Duke Center for Human Genetics (CHG) zostaną całkowicie pozbawione wszystkich 18 identyfikatorów (ID) określonych w ustawie HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act). Prywatne informacje zdrowotne uczestników badania będą szanowane, a wszystkie analizy danych będą przeprowadzane w sposób zaślepiony, tak aby osoby nie były możliwe do zidentyfikowania na podstawie ostatecznego zestawu danych do analizy. Każdemu pacjentowi zostanie przydzielony numer identyfikacyjny badania, gdy podpisze on formularz zgody, a następnie będzie on określany tym numerem. Śledczy będą mieli bezpieczny, chroniony hasłem dostęp do REDCap w celu wprowadzania danych. Zbiór danych i biorepozytorium zostaną w pełni pozbawione elementów umożliwiających identyfikację, gdy zestaw danych będzie kompletny i zablokowany.

Badane próbki krwi są śledzone i przechowywane w naszym istniejącym systemie zarządzania zapasami laboratoryjnymi. Wszystkie okazy są identyfikowane za pomocą kodu kreskowego i nie można ich zidentyfikować, z wyjątkiem tabeli kodów bezpiecznie przechowywanej odpowiednio w Duke University Medical Center (DUMC), Durham Veterans Administration Medical Center (VAMC) i Walter Reed National Military Medical Center (WRNMMC).