Вальпроевая кислота для профилактики постампутационной боли

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Это исследование будет проспективным, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием для проверки эффективности вальпроевой кислоты (ВПК) в снижении частоты хронической невропатической и постампутационной боли после ампутации, ревизии культи и операции по поводу травмы конечности. с неврологическим поражением. Пациенты, рандомизированные в «контрольную группу» исследования, получат стандартные катетеры для регионарной анестезии (катетер для периферического нерва или эпидуральный катетер), анестезию и плацебо. Пациенты, рандомизированные в «группу вмешательства» исследования, получат стандартные катетеры регионарной анестезии (катетер периферического нерва или эпидуральный катетер), анестезию и вальпроевую кислоту 250 мг до операции, а затем три раза в день в течение 6 дней после операции или до время выписки.

МЕТОДОЛОГИЯ

Целью набора для исследования (со всех центров) будет 224 пациента. Субъекты будут набраны из хирургических клиник и предоперационной клиники анестезии. Исходы для пациентов в группе вмешательства будут сравниваться с пациентами, получающими лечение в соответствии с текущими институциональными стандартами лечения, включая инфузии катетеров регионарной анестезии. Исследовательская группа ожидает 10% отсева через 3 месяца из-за смерти и выбывания из наблюдения. Таким образом, в это исследование будут включены 202 поддающихся оценке пациента (по 101 пациенту в каждой группе) через 3 месяца после операции.

После скрининга и регистрации будет введено исследуемое лекарство (VPA или плацебо). Образцы крови для исследований будут собираться до операции, после операции (по завершении введения исследуемого препарата и при последующем наблюдении в клинике ампутации для анализа экспрессии. Третий и последний забор крови будет проведен через 3 месяца наблюдения. Если пациент недоступен, исследовательская группа примет меры для сбора образца крови через 6 месяцев наблюдения или в максимально удобное для пациента время, но не позднее, чем через 18 месяцев после включения в исследование. Все образцы будут деидентифицированы и впоследствии изучены в нашей лаборатории и на основных объектах в Дьюке. Специальные анкеты для исследования будут вводиться во время пребывания в больнице, через 1 месяц (по почте), через 3 месяца (в клинике) и через 6 месяцев (по возможности в клинике).

РАНДОМИЗАЦИЯ И ЛЕЧЕНИЕ

Рандомизация будет стратифицирована по локализации и хирургической этиологии. Во время регистрации субъекты будут отнесены к одной из трех хирургических категорий в журнале рандомизации: ампутация, ревизия культи или операция по поводу травмы конечности с неврологическим повреждением. Перед операцией фармацевт, занимающийся исследовательскими препаратами, выдает исследуемое лекарство в жидкой форме, а на контейнере будет маркировка «исследуемое лекарство» без указания жидкого содержимого. Фармацевт будет единственным лицом, знающим о распределении лечения. В конце исследования, после того как будет завершено рассмотрение конечных точек для всех субъектов исследования, данные исследования и распределение лечения не будут ослеплены. Первоначальное введение препарата будет осуществляться до индукции анестезии в день операции. Последующие дозы будут вводиться у постели больного отделением интенсивной терапии или медсестрой на этаже в зависимости от местонахождения пациента. Участники завершат введение исследуемого препарата, если они не отзовут свое согласие или либо их лечащий врач, либо главный исследователь не сочтут, что продолжение приема вальпроевой кислоты будет опасным. Если субъект отказывается от участия во время введения VPA, он будет продолжать свой текущий режим лечения без изменений.

ПЛАН АНАЛИЗА ДАННЫХ

Первичной конечной точкой является частота возникновения хронической боли через 3 месяца или во время окончательной оценки оценки, и хроническая боль будет определяться как средняя оценка боли по шкале S-LANSS, равная 3 баллам или выше. Вторичные конечные точки будут включать числовые баллы из форм BPI, S-LANSS и DVPRS и изменение этих баллов по сравнению с исходным уровнем до 3 месяцев или времени окончательного решения, а также частоту невропатической боли в конечностях или постампутационной боли при включении в исследование и 3 месяца или время окончательного решения. Частота и процент категориальных переменных в вышеуказанных конечных точках будут сообщаться по группам лечения и по оцениваемому времени. Среднее значение, стандартное отклонение и диапазон средних шкал вышеуказанных форм, а также изменения средних шкал по сравнению с исходным уровнем будут вычисляться по рукам и по оцениваемому времени. Двухвыборочные тесты хи-квадрат будут использоваться для оценки разницы в лечении первичной конечной точки и боли после ампутации (или невропатической боли) в каждый момент времени. Логистическая регрессия будет применяться для изучения разницы в лечении первичной конечной точки и боли после ампутации путем корректировки потенциальных прогностических переменных, включая исходный уровень боли, место исследования, тип операции, диабет и промежуточные методы лечения. Аналогичные анализы будут проводиться в подгруппах исследования по локализации, типу хирургического вмешательства и диабетическому статусу. Два выборочных t-теста будут использоваться для оценки разницы лечения в изменениях средних шкал по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, линейная регрессия будет использоваться для оценки разницы в лечении по изменениям средних шкал по сравнению с исходным уровнем путем корректировки ковариантов. Значения P менее 0,05 будут рассматриваться как указывающие на статистическую значимость. Будет проведен анализ намерения лечить. Анализы чувствительности также будут проводиться путем исключения пациентов, выбывших из исследования до 3 месяцев после операции. Если показатель отсева превышает 10 % и имеются доказательства того, что отсутствующим механизмом является не MCAR (полностью случайное отсутствие), а MAR (случайное отсутствие), будет проведено множественное вменение. RASS будет использоваться во время госпитализации для определения любых изменений в седации между исследуемыми группами во время введения лекарств.

Анализ данных клинических исследований будет проводиться с деидентифицированной загрузкой из REDCap. Все эти данные, передаваемые Центру генетики человека (CHG) Дьюка, будут полностью лишены всех 18 идентификаторов (ID) Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA). Частная информация о состоянии здоровья участников исследования будет соблюдаться, и весь анализ данных будет проводиться вслепую, так что людей нельзя будет идентифицировать из набора данных окончательного анализа. Каждому пациенту будет присвоен идентификационный номер исследования, когда он подпишет форму согласия, и впоследствии он будет называться по этому номеру. У следователей будет безопасный защищенный паролем доступ к REDCap для ввода данных. Набор данных и биорепозиторий будут полностью деидентифицированы после того, как набор данных будет завершен и заблокирован.

Образцы крови для исследований отслеживаются и хранятся в нашей существующей Системе управления лабораторными запасами. Все образцы идентифицируются штрих-кодом и не поддаются идентификации, кроме как с помощью таблицы кодирования, которая надежно хранится в Медицинском центре Университета Дьюка (DUMC), Медицинском центре администрации ветеранов Дарема (VAMC) и Национальном военно-медицинском центре Уолтера Рида (WRNMMC) соответственно.