Ácido valpróico para a prevenção da dor pós-amputação

PROJETO DE PESQUISA

Este estudo será um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para testar a eficácia do ácido valpróico (VPA) na redução da incidência de dor crônica neuropática e pós-amputação após amputação, revisão do coto e cirurgia para lesão do membro com danos neurológicos. Os pacientes randomizados para o "braço de controle" do estudo receberão cateteres de anestesia regional padrão (nervo periférico ou cateter peridural), administração anestésica e um placebo. Os pacientes randomizados para o "braço de intervenção" do estudo receberão cateteres de anestesia regional padrão (nervo periférico ou cateter peridural), controle anestésico e ácido valpróico 250mg no pré-operatório e, em seguida, três vezes por dia durante 6 dias no pós-operatório ou até o momento da alta.

METODOLOGIA

A meta de inscrição para o estudo (de todos os locais) será de 224 pacientes. Os indivíduos serão recrutados nas clínicas cirúrgicas e na clínica pré-operatória de anestesia. Os resultados para os pacientes no braço de intervenção serão comparados com aqueles gerenciados com os padrões institucionais atuais de tratamento, incluindo infusões de cateteres de anestesia regional. A equipe do estudo prevê uma taxa de abandono de 10% em 3 meses, secundária à morte e perda de acompanhamento. Assim, 202 pacientes avaliáveis ​​(101 pacientes em cada braço) em 3 meses após a cirurgia serão incluídos neste estudo.

Após a triagem e inscrição, a medicação do estudo (VPA ou placebo) será administrada. Amostras de sangue de pesquisa serão coletadas no pré-operatório, no pós-operatório (ao final da administração do medicamento do estudo e no acompanhamento da Clínica de Amputação para análise de expressão. A terceira e última coleta de sangue será feita no acompanhamento de 3 meses. Se o paciente não estiver disponível, a equipe de pesquisa fará as adaptações para coletar amostras de sangue no acompanhamento de 6 meses ou no momento de conveniência máxima do paciente, não excedendo 18 meses a partir da inscrição no estudo. Todas as amostras serão desidentificadas e posteriormente estudadas em nosso laboratório e nas instalações principais da Duke. Os questionários específicos do estudo serão administrados durante a internação hospitalar, em 1 mês (via correio), em 3 meses (na clínica) e em 6 meses (na clínica, quando possível).

RANDOMIZAÇÃO E TRATAMENTO

A randomização será estratificada por local e por etiologia cirúrgica. No momento da inscrição, os indivíduos serão atribuídos a uma das três categorias cirúrgicas no registro de atribuição de randomização: amputação, revisão do coto ou cirurgia para lesão de membro com dano neurológico. Antes da cirurgia, o Farmacêutico do Medicamento em Investigação dispensará o medicamento do estudo na forma líquida e o recipiente será rotulado como "medicamento do estudo" sem indicação do conteúdo líquido. O farmacêutico será a única pessoa ciente da alocação do tratamento. No final do estudo, assim que a adjudicação do endpoint for concluída para todos os participantes do estudo, os dados do estudo e a alocação do tratamento serão desvendados. A administração inicial do medicamento será realizada antes da indução da anestesia no dia da cirurgia. As doses subsequentes serão administradas à beira do leito pela enfermeira da UTI ou do andar, dependendo da localização do paciente. Os participantes concluirão a administração do medicamento do estudo, a menos que retirem seu consentimento ou que o médico assistente ou o investigador principal acreditem que seria perigoso continuar com o ácido valpróico. Se o sujeito desistir durante a administração do VPA, ele continuará com seu regime médico atual sem alteração.

PLANO DE ANÁLISE DE DADOS

O endpoint primário é a incidência de dor crônica nos 3 meses ou no momento do ponto de avaliação do julgamento final, e a dor crônica será definida como uma pontuação média de dor S-LANSS de 3 pontos ou mais. Os endpoints secundários incluirão as pontuações numéricas dos formulários BPI, S-LANSS e DVPRS e a alteração dessas pontuações desde a linha de base até 3 meses ou o momento da adjudicação final, bem como a incidência de membros neuropáticos ou dor pós-amputação na inscrição e 3 meses ou tempo de adjudicação final. A frequência e a porcentagem das variáveis ​​categóricas nos endpoints acima serão relatadas por braço de tratamento e por tempo avaliado. A média, o desvio padrão e o intervalo das escalas médias dos formulários acima, bem como as alterações das escalas médias a partir da linha de base, serão calculados por braço e por tempo avaliado. Testes de qui-quadrado de duas amostras serão usados ​​para avaliar a diferença de tratamento do endpoint primário e dor pós-amputação (ou dor neuropática) em cada momento. A regressão logística será aplicada para investigar a diferença de tratamento no desfecho primário e na dor pós-amputação, ajustando-se para possíveis variáveis ​​de prognóstico, incluindo nível de dor basal, local do estudo, tipo de cirurgia, diabetes e terapias intervenientes. Análises semelhantes serão realizadas em subgrupos de estudo de local, tipo de cirurgia e estado diabético. Dois testes t de amostra serão usados ​​para avaliar a diferença de tratamento nas mudanças das escalas médias desde a linha de base. Além disso, a regressão linear será usada para avaliar a diferença de tratamento nas mudanças das escalas médias da linha de base, ajustando para covariantes. Valores de P inferiores a 0,05 serão considerados para indicar significância estatística. A análise de intenção de tratar será realizada. As análises de sensibilidade também serão realizadas excluindo os pacientes que desistiram antes de 3 meses após a cirurgia. Se a taxa de abandono for superior a 10% e se houver evidência de que o mecanismo ausente não é MCAR (ausência completamente aleatória), mas MAR (ausência aleatória), a imputação múltipla será realizada. O RASS será utilizado durante a internação para definir qualquer alteração na sedação entre os grupos de estudo durante a administração do medicamento.

A análise dos dados do estudo clínico será realizada com um download não identificado do REDCap. Todos esses dados compartilhados com o Duke Center for Human Genetics (CHG) serão totalmente removidos de todos os 18 identificadores (ID) da Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA). As informações privadas de saúde dos participantes do estudo serão respeitadas e toda a análise de dados será feita de forma cega, de modo que os indivíduos não sejam identificáveis ​​a partir do conjunto de dados da análise final. Cada paciente receberá um número de identificação do estudo quando assinar um formulário de consentimento e, posteriormente, será referido por esse número. Os investigadores terão acesso seguro protegido por senha ao REDCap para inserir dados. O conjunto de dados e o biorrepositório serão totalmente desidentificados assim que o conjunto de dados estiver completo e bloqueado.

As amostras de sangue de pesquisa são rastreadas e armazenadas em nosso Sistema de Gerenciamento de Inventário de Laboratório existente. Todos os espécimes são identificados por código de barras e não são identificáveis, exceto por meio de uma tabela de codificação mantida com segurança no Duke University Medical Center (DUMC), Durham Veterans Administration Medical Center (VAMC) e Walter Reed National Military Medical Center (WRNMMC), respectivamente.