Acido valproico per la prevenzione del dolore post-amputazione

PROGETTO DI RICERCA

Questo studio sarà uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per testare l'efficacia dell'acido valproico (VPA) nel ridurre l'incidenza del dolore cronico neuropatico e post-amputazione a seguito di amputazione, revisione del moncone e intervento chirurgico per lesioni agli arti con danno neurologico. I pazienti randomizzati al "braccio di controllo" dello studio riceveranno cateteri per anestesia regionale standard (nervo periferico o catetere epidurale), gestione dell'anestesia e un placebo. I pazienti randomizzati al "braccio di intervento" dello studio riceveranno cateteri per anestesia regionale standard (nervo periferico o catetere epidurale), gestione anestetica e acido valproico 250 mg prima dell'intervento, e poi tre volte al giorno per 6 giorni dopo l'intervento o fino a il momento della dimissione.

METODOLOGIA

L'obiettivo di arruolamento per lo studio (da tutti i siti) sarà di 224 pazienti. I soggetti saranno reclutati dalle cliniche chirurgiche e dalla clinica preoperatoria di anestesia. I risultati per i pazienti nel braccio di intervento saranno confrontati con quelli gestiti con gli attuali standard istituzionali di cura, comprese le infusioni di catetere per anestesia regionale. Il team dello studio prevede un tasso di abbandono del 10% a 3 mesi in seguito a morte e perdita al follow-up. Pertanto, 202 pazienti valutabili (101 pazienti in ciascun braccio) a 3 mesi dall'intervento saranno inclusi in questo studio.

Dopo lo screening e l'arruolamento, verrà somministrato il farmaco in studio (VPA o placebo). I campioni di sangue della ricerca verranno raccolti prima dell'intervento, dopo l'intervento (al completamento della somministrazione del farmaco in studio e al follow-up della clinica di amputazione per l'analisi dell'espressione. Il terzo e ultimo prelievo di sangue verrà effettuato al follow-up di 3 mesi. Se il paziente non è disponibile, il team di ricerca provvederà a raccogliere il campione di sangue al follow-up di 6 mesi o in un momento di massima convenienza del paziente, per non superare i 18 mesi dall'arruolamento nello studio. Tutti i campioni saranno anonimizzati e successivamente studiati nel nostro laboratorio e nelle strutture centrali della Duke. I questionari specifici dello studio verranno somministrati durante la degenza ospedaliera, a 1 mese (via posta), a 3 mesi (in clinica) ea 6 mesi (in clinica quando possibile).

RANDOMIZZAZIONE E TRATTAMENTO

La randomizzazione sarà stratificata per sede e per eziologia chirurgica. Al momento dell'arruolamento, i soggetti verranno assegnati a una delle tre categorie chirurgiche sul registro di assegnazione della randomizzazione: amputazione, revisione del moncone o intervento chirurgico per lesione dell'arto con danno neurologico. Prima dell'intervento chirurgico, il farmacista del farmaco sperimentale erogherà il farmaco in studio in forma liquida e il contenitore sarà etichettato come "farmaco in studio" senza alcuna indicazione del contenuto liquido. Il farmacista sarà l'unica persona a conoscenza dell'assegnazione del trattamento. Alla fine della sperimentazione, una volta completata la valutazione dell'endpoint per tutti i soggetti dello studio, i dati dello studio e l'allocazione del trattamento saranno aperti. La somministrazione iniziale del farmaco verrà eseguita prima dell'induzione dell'anestesia il giorno dell'intervento. Le dosi successive saranno somministrate al letto del paziente dall'unità di terapia intensiva o dall'infermiera di piano a seconda della posizione del paziente. I partecipanti completeranno la somministrazione del farmaco in studio a meno che non ritirino il loro consenso o il loro medico curante o il ricercatore principale ritiene che sarebbe pericoloso continuare l'acido valproico. Se il soggetto si ritira durante la somministrazione di VPA, continuerà con il suo attuale regime medico senza modifiche.

PIANO DI ANALISI DEI DATI

L'endpoint primario è l'incidenza del dolore cronico ai 3 mesi o al momento del punto di valutazione del giudizio finale e il dolore cronico sarà definito come un punteggio del dolore medio S-LANSS di 3 punti o superiore. Gli endpoint secondari includeranno i punteggi numerici delle forme BPI, S-LANSS e DVPRS e la variazione di questi punteggi dal basale a 3 mesi o al momento dell'aggiudicazione finale, nonché l'incidenza di arto neuropatico o dolore post-amputazione al momento dell'arruolamento e 3 mesi o tempo di aggiudicazione finale. La frequenza e la percentuale delle variabili categoriche negli endpoint di cui sopra saranno riportate per braccio di trattamento e per tempo valutato. La media, la deviazione standard e l'intervallo delle scale medie delle forme di cui sopra, nonché i cambiamenti delle scale medie rispetto al basale saranno calcolati per braccio e per tempo valutato. Verranno utilizzati test chi-quadrato a due campioni per valutare la differenza di trattamento dell'endpoint primario e del dolore post-amputazione (o dolore neuropatico) in ogni momento. Verrà applicata la regressione logistica per studiare la differenza di trattamento sull'endpoint primario e sul dolore post-amputazione aggiustando per potenziali variabili prognostiche tra cui il livello di dolore al basale, il sito di studio, il tipo di intervento chirurgico, il diabete e le terapie intervenienti. Analisi simili saranno effettuate in sottogruppi di studio di sede, tipo di intervento chirurgico e stato diabetico. Verranno utilizzati due test t campione per valutare la differenza di trattamento nei cambiamenti delle scale medie rispetto al basale. Inoltre, verrà utilizzata la regressione lineare per valutare la differenza di trattamento sui cambiamenti delle scale medie rispetto al basale aggiustando per le covarianti. I valori P inferiori a 0,05 saranno considerati per indicare significatività statistica. Verrà eseguita un'analisi intent-to-treat. Verranno effettuate anche analisi di sensibilità escludendo i pazienti che abbandonano prima di 3 mesi dopo l'intervento. Se il tasso di abbandono è superiore al 10% e se vi è evidenza che il meccanismo mancante non è MCAR (mancante completamente a caso) ma MAR (mancante a caso), verrà condotta un'imputazione multipla. RASS verrà utilizzato durante il ricovero per definire eventuali cambiamenti nella sedazione tra i gruppi di studio durante la somministrazione del farmaco.

L'analisi dei dati dello studio clinico sarà effettuata con un download non identificato da REDCap. Tutti questi dati condivisi con il Duke Center for Human Genetics (CHG) saranno completamente privati ​​di tutti i 18 identificatori (ID) dell'Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA). Le informazioni sanitarie private dei partecipanti allo studio saranno rispettate e tutte le analisi dei dati saranno eseguite in cieco, in modo tale che le persone non saranno identificabili dal set di dati dell'analisi finale. Ad ogni paziente verrà assegnato un numero ID dello studio quando firmerà un modulo di consenso, e successivamente verrà indicato con quel numero. Gli investigatori avranno un accesso sicuro protetto da password a REDCap per inserire i dati. Il set di dati e il biorepository saranno completamente anonimizzati una volta che il set di dati sarà completo e bloccato.

I campioni di sangue della ricerca vengono monitorati e archiviati all'interno del nostro sistema di gestione dell'inventario di laboratorio esistente. Tutti i campioni sono identificati da un codice a barre e non sono identificabili se non tramite una tabella di codifica conservata in modo sicuro rispettivamente presso il Duke University Medical Center (DUMC), il Durham Veterans Administration Medical Center (VAMC) e il Walter Reed National Military Medical Center (WRNMMC).