Aralast NP in Islet-transplantatie
Verbetering van het slagingspercentage van een enkele donor bij transplantatie van klinische eilandjes met behulp van alfa-1-antitrypsine (Aralast NP)
Eilandjestransplantatie is een relatief nieuwe procedure die wordt gebruikt bij mensen met moeilijk onder controle te houden type 1-diabetes. Insulineproducerende cellen (eilandjes) worden geïsoleerd uit een pancreas die is gedoneerd door de nabestaanden van een persoon die hersendood is. Nadat de cellen zijn voorbereid, worden de eilandjes getransplanteerd in de lever van de ontvanger en produceren ze insuline. Patiënten die een eilandjestransplantatie krijgen, nemen medicijnen die hun immuunsysteem onderdrukken en afstoting van het eilandjesweefsel voorkomen.
De onderzoekers hebben ook vernomen dat er een algemene ontsteking is op het moment van de transplantatie die niet volledig onder controle is met onze standaardmedicatie. De onderzoekers geloven dat deze ontsteking rond de tijd van transplantatie enige celdood van de eilandjes kan veroorzaken. Vanwege dit overlijden van de eilandjes rond het tijdstip van de transplantatie, hebben de meeste ontvangers 2 of 3 afzonderlijke transplantatieprocedures nodig.
De onderzoekers bestuderen het gebruik van alfa-1-antitrypsine (AAT) bij eilandjestransplantatie om de hoeveelheid celdood veroorzaakt door algemene ontsteking te verminderen. In deze studie hopen de onderzoekers de behoefte aan meer dan één transplantatieprocedure te verminderen door ontstekingen, voor en na transplantatie, te beheersen met Alpha-1 Antitrypsin (Aralast NP).
Alfa-1-antitrypsine is een eiwit dat bij gezonde mensen wordt gemaakt en helpt weefselbeschadiging tijdens ontstekingen te voorkomen. Alpha-1 Antitrypsin wordt verkregen van gezonde plasmadonoren. Er zijn onderzoeken geweest naar eilandjestransplantatie bij apen die dit medicijn gebruikten en het heeft aangetoond dat het de eilandjes beschermt tegen ontstekingen.
Deze studie omvat het gebruik van Alpha-1 Antitrypsin naast onze huidige Standard of Care-medicatie die wordt gebruikt bij eilandjestransplantatie.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
METHODEN & PROCEDURES:
Deze klinische studie zal een niet-gerandomiseerde, open-label, eenarmige, prospectieve studie zijn om de werkzaamheid van AAT te beoordelen bij het voorkomen van niet-immunologisch verlies van getransplanteerde eilandjesmassa bij een eilandjestransplantatie met een enkele donor. Ingeschreven patiënten (n=12) zullen gedurende 1 jaar aan het onderzoek deelnemen, waarbij de resultaten worden beoordeeld tijdens eilandjesisolatie, 90 dagen na transplantatie en 1 jaar na transplantatie.
De huidige standaardbehandeling voor eilandjestransplantatie omvat inductie (Alemtuzumab/Basiliximab) en langdurige immunosuppressie (Prograf/Cellcept). Het implantatieregime omvat ontstekingsremmende medicijnen (Etanercept/Anakinra) en intraveneuze insuline en heparine. We zullen het huidige Islet Standard of Care Protocol gebruiken. De enige aanvullende interventie die in deze proefstudie wordt gebruikt, is de toevoeging van het onderzoeksmiddel, alfa-1-antitrypsine, aan de verwerking van de eilandjes, de kweek en de behandeling van de patiënt vóór en na de transplantatie.
Islet dosering en cultuur
Eilandjes zullen tijdens het isolatie- en kweekproces worden behandeld met AAT (tot een uiteindelijke verdunning van 0,5 mg/ml). Eilandbehandeling omvat:
- Spoelen door de superieure mesenteriale slagader en miltslagader (eindverdunning 0,5 mg/ml)
- Kweken met AAT (eindverdunning 0,5 mg/ml)
Deelnemer dosering
Proefpersonen die intraportale klinische eilandjestransplantatie ondergaan, zullen een behandeling krijgen (AAT bij 120 mg/kg intraveneus, gebaseerd op dag -1 opnamegewicht en afgerond op de dichtstbijzijnde 20 mg) op de volgende tijdstippen:
- Dag -1 voorafgaand aan transplantatie
- Dag 3 na transplantatie
- Dag 7 na transplantatie
- Dag 14 na de transplantatie Het beheer van de ontvanger, inclusief de transplantatieprocedure, postoperatieve zorg, immunosuppressie en andere medicijnen, en monitoring na de transplantatie zal de zorgstandaardprotocollen volgen.
REIKWIJDTE & DUUR:
Werving vindt plaats in het Clinical Islet Transplant Program van het University of Alberta Hospital, Edmonton, Alberta. Deelnemers (N=12) zullen volwassen patiënten zijn, beoordeeld en geschikt geacht om te worden geactiveerd op de wachtlijst voor eilandjestransplantatie. De verwachte duur van de inschrijving is 12 maanden, met een follow-up na 90 dagen en 12 maanden.
In deze pilootstudie zullen ter vergelijking controlegegevens worden verkregen van een standaardzorgcontrolecohort.
We zullen ook 2 jaar en 3 jaar lange termijn follow-up gegevens verkrijgen van standaardzorgtesten. Deze follow-up op lange termijn beoordeelt de gegevens die binnen 3 jaar na de transplantatie zijn verzameld en omvat het volgende: overlevingsgegevens van de patiënt en het transplantaat, biochemische gegevens van routinematig bloedonderzoek, routinematige beeldvorming en medische beeldvorming, metabole testen, starten van interventies om complicaties te behandelen en het melden van eventuele nadelige of ernstige bijwerkingen.
STUDIEVERVOLGING:
Als follow-up zal deze studie een aantal bloedtesten en parameters gebruiken die door het klinische programma worden gebruikt. We zullen de volgende informatie verkrijgen over de resultaten van deelnemers van routinematige bloedtesten, metabole testen en kliniekbezoeken:
- Volledig bloedbeeld (CBC) -differentieel om witte en rode bloedcellen te controleren
- Leverfunctietest
- Nierfunctietesten
- Bloedsuikertesten, waaronder de hemoglobine A1c (HbA1c) die de gemiddelde bloedsuikers over 3 maanden schat.
- C-peptide-testen, een chemische stof die alleen wordt geproduceerd als gezonde, werkende eilandjes.
Deze clinics vinden wekelijks x 4 weken plaats, daarna om de 1 maand, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden. Deelnemers zullen dan jaarlijkse kliniekbezoeken hebben, allemaal als standaardzorg. Kliniekbezoeken omvatten vitale functies, beoordeling door een arts, beoordeling van geregistreerde bloedglucosegegevens en bepaling van de patiënt die insuline nodig heeft of insuline-onafhankelijk wordt aan de hand van een reeks criteria op basis van de bovenstaande bloedsuikertesten en glucosegegevens.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Alberta
-
Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2C8
- University of Alberta
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Om in aanmerking te komen, moet de deelnemer al meer dan 5 jaar diabetes mellitus type 1 (T1DM) hebben, gecompliceerd door ten minste 1 van de volgende situaties die aanhouden ondanks intensieve inspanningen op het gebied van insulinebeheer:
- Verminderd bewustzijn van hypoglykemie, zoals gedefinieerd door de afwezigheid van adequate autonome symptomen bij plasmaglucosewaarden < 3,0 mmol/L, aangegeven door 1 of meer episodes van ernstige hypoglykemie waarvoor hulp van derden nodig was binnen 12 maanden, een Clarke-score ≥4, HYPO-score ≥1.000, labiliteitsindex (LI) ≥400 of gecombineerd HYPO/LI >400/>300.
- Metabole instabiliteit, gekenmerkt door onregelmatige bloedglucosewaarden die interfereren met dagelijkse activiteiten en/of 1 of meer ziekenhuisbezoeken voor diabetische ketoacidose in de afgelopen 12 maanden.
- Deelnemers moeten in staat zijn om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en moeten een verklaring van geïnformeerde toestemming ondertekenen.
Uitsluitingscriteria:
- Overgevoeligheid voor Aralast NP, voorgeschiedenis van immunoglobuline A (IgA)-deficiëntie of vastgestelde lage IgA (< 0,70 g/l).
- Ernstige gelijktijdig bestaande hartziekte, gekenmerkt door een van deze aandoeningen: (a) recent (in de afgelopen 6 maanden) myocardinfarct; (b) linkerventrikelejectiefractie <30%; of (c) bewijs van ischemie bij functioneel cardiaal onderzoek.
- Actief alcohol- of middelenmisbruik, inclusief het roken van sigaretten (moet gedurende 6 maanden vóór opname voor transplantatie abstinent zijn).
- Psychische stoornis waardoor de patiënt geen geschikte kandidaat is voor transplantatie (bijv. schizofrenie, bipolaire stoornis of ernstige depressie die instabiel is of niet onder controle kan worden gebracht met de huidige medicatie).
- Geschiedenis van niet-naleving van voorgeschreven regimes.
- Actieve infectie waaronder Hepatitis C, Hepatitis B, HIV of tuberculose (tbc) (proefpersonen met een positief gezuiverd eiwitderivaat (PPD) uitgevoerd binnen een jaar na inschrijving, en geen voorgeschiedenis van adequate chemoprofylaxe).
- Elke voorgeschiedenis van of huidige maligniteiten behalve plaveiselcelcarcinoom of basale huidkanker.
- BMI > 35 kg/m2 bij screeningsbezoek.
- Leeftijd jonger dan 18 jaar of ouder dan 68 jaar.
- Gemeten glomerulaire filtratiesnelheid <60 ml/min/1,73 m2.
- Aanwezigheid of voorgeschiedenis van macroalbuminurie (>300 mg/g creatinine).
- Klinische verdenking van nefritische (hematurie, actief urinesediment) of snel voortschrijdende nierfunctiestoornis (bijv. Stijging van serumcreatinine van 25% in de afgelopen 3-6 maanden).
- Baseline Hb < 105 g/L bij vrouwen, of < 120 g/L bij mannen.
- Baseline screening leverfunctietesten (LFT) buiten het normale bereik, met uitzondering van het ongecompliceerde syndroom van Gilbert. Een initieel LFT-panel met waarden >1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) zal een patiënt uitsluiten zonder een nieuwe test; een nieuwe test voor waarden tussen ULN en 1,5 keer ULN moet worden uitgevoerd en als de waarden boven de normale limieten blijven, wordt de patiënt uitgesloten.
- Onbehandelde proliferatieve retinopathie.
- Positieve zwangerschapstest, intentie voor toekomstige zwangerschap of intentie van mannelijke proefpersoon om zich voort te planten, het niet volgen van effectieve anticonceptiemaatregelen, of momenteel borstvoeding geven.
- Eerdere transplantatie of bewijs van significante sensibilisatie op panel reactief antilichaam (PRA) (ter beoordeling van de onderzoeker).
- Insulinebehoefte >1,0 E/kg/dag
- Hemoglobine A1c (HbA1c) >12%.
- Ongecontroleerde hyperlipidemie [nuchter LDL-cholesterol > 3,4 mmol/L, behandeld of onbehandeld; en/of nuchtere triglyceriden > 2,3 mmol/L)].
- Onder behandeling voor een medische aandoening die chronisch gebruik van steroïden vereist.
- Gebruik van coumadin of andere anticoagulantia (behalve aspirine) of proefpersoon met protrombinetijd / internationaal genormaliseerde ratio (PT/INR) > 1,5.
- Onbehandelde coeliakie.
- Patiënten met de ziekte van Graves worden uitgesloten, tenzij ze eerder adequaat zijn behandeld met ablatieve therapie met radioactief jodium.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: AAT-behandelde groep
Studiedeelnemers zullen het alfa-1-antitrypsine (AAT)-onderzoeksgeneesmiddel intraveneus krijgen in 4 doses gedurende 15 dagen rond het tijdstip van hun transplantatie.
De eilandjes zullen ook worden bereid in een oplossing van AAT.
|
Proefpersonen krijgen hun eilandjes behandeld met Aralast NP tijdens het isolatieproces van de eilandjes. Proefpersonen krijgen Aralast NP in een dosis van 120 mg/kg (met een infusiesnelheid van 0,2 ml/kg/min of minder), afhankelijk van de tolerantie van de patiënt, gebaseerd op dag -1 opnamegewicht en dosis afgerond op de dichtstbijzijnde 20 mg) op de volgende tijdstippen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Om de werkzaamheid van AAT aan te tonen bij het voorkomen van niet-immunologisch verlies van getransplanteerde eilandjesmassa bij een eilandjestransplantatie met een enkele donor.
Tijdsspanne: Dag 90 na transplantatie
|
Onafhankelijkheid van insuline op dag 90 na transplantatie (initiële transplantatie met één donor)
|
Dag 90 na transplantatie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Om de veiligheid van AAT aan te tonen tijdens isolatie en kweek van eilandjes
Tijdsspanne: Dag -1 pre-transplantatie
|
Post-isolatiemetingen, vergeleken met de huidige isolatiegegevens van het standaardprotocol, voor de volgende parameters:
|
Dag -1 pre-transplantatie
|
|
Om de werkzaamheid van AAT aan te tonen om de kwantiteit en kwaliteit van de isolatie van eilandjes te verbeteren
Tijdsspanne: Dag -1 pre-transplantatie
|
Post-isolatiemetingen, vergeleken met de huidige isolatiegegevens van het standaardprotocol, voor de volgende parameters:
|
Dag -1 pre-transplantatie
|
|
Om de veiligheid van AAT bij eilandjestransplantatie aan te tonen.
Tijdsspanne: Jaar 1 na transplantatie
|
Morbiditeit bij bijwerkingen/ernstig ongewenst voorvallen binnen 1 jaar na transplantatie, waaronder het volgende:
|
Jaar 1 na transplantatie
|
|
De werkzaamheid van AAT aantonen bij de preventie van langdurige metabole burn-out.
Tijdsspanne: Jaar 1 na transplantatie
|
|
Jaar 1 na transplantatie
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: James Shapiro, MD, PhD, University of Alberta
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Glucosemetabolismestoornissen
- Metabole ziekten
- Ziekten van het immuunsysteem
- Auto-immuunziekten
- Endocriene systeemziekten
- Suikerziekte
- Diabetes mellitus, type 1
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Enzymremmers
- Proteaseremmers
- Serineproteïnaseremmers
- Trypsine-remmers
- Alfa 1-antitrypsine
- Proteïne C-remmer
Andere studie-ID-nummers
- Pro00047923
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .