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Aralast NP nel trapianto di isole

23 maggio 2022 aggiornato da: University of Alberta

Miglioramento del tasso di successo del singolo donatore nel trapianto di isole cliniche utilizzando l'alfa-1 antitripsina (Aralast NP)

Il trapianto di isole è una procedura relativamente nuova utilizzata nelle persone con diabete di tipo 1 difficile da controllare. Le cellule produttrici di insulina (isole) sono isolate da un pancreas donato dal parente più prossimo di una persona che è cerebralmente morta. Dopo che le cellule sono state preparate, le isole vengono trapiantate nel fegato del ricevente e producono insulina. I pazienti che ricevono un trapianto di isole assumono farmaci che sopprimono il loro sistema immunitario e prevengono il rigetto del tessuto delle isole.

Gli investigatori hanno anche appreso che esiste un'infiammazione generale al momento del trapianto che non è completamente controllata con i nostri farmaci standard. I ricercatori ritengono che questa infiammazione possa causare la morte di alcune cellule insulari nel periodo del trapianto. A causa di questa morte delle isole al momento del trapianto, la maggior parte dei riceventi necessita di 2 o 3 procedure di trapianto separate.

I ricercatori stanno studiando l'uso dell'alfa-1 antitripsina (AAT) nel trapianto di isole per ridurre la quantità di morte cellulare causata dall'infiammazione generale. In questo studio, i ricercatori sperano di ridurre la necessità di più di una procedura di trapianto controllando l'infiammazione, prima e dopo il trapianto, con Alpha-1 Antitripsina (Aralast NP).

L'alfa-1 antitripsina è una proteina prodotta in esseri umani sani che aiuta a prevenire danni ai tessuti durante i periodi di infiammazione. L'alfa-1 antitripsina è ottenuta da donatori di plasma sani. Ci sono stati studi sul trapianto di isole nelle scimmie usando questo farmaco e ha dimostrato di proteggere le isole dall'infiammazione.

Questo studio prevede l'utilizzo di Alpha-1 Antitripsina in aggiunta ai nostri attuali farmaci standard di cura utilizzati nel trapianto di isole.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

METODI E PROCEDURE:

Questo studio clinico sarà uno studio prospettico non randomizzato, in aperto, a braccio singolo, per valutare l'efficacia dell'AAT nella prevenzione della perdita non immunologica della massa di isole trapiantate in un trapianto di isole con donatore singolo. I pazienti arruolati (n=12) parteciperanno allo studio per 1 anno, con risultati valutati durante l'isolamento delle isole, 90 giorni dopo il trapianto e 1 anno dopo il trapianto.

L'attuale trattamento Standard of Care per il trapianto di isole comprende l'induzione (Alemtuzumab/Basiliximab) e l'immunosoppressione a lungo termine (Prograf/Cellcept). Il regime di attecchimento comprende farmaci antinfiammatori (Etanercept/Anakinra) e insulina ed eparina per via endovenosa. Utilizzeremo l'attuale protocollo dello standard di cura dell'isolotto. L'unico intervento aggiuntivo utilizzato in questo studio pilota è l'aggiunta dell'agente sperimentale, l'alfa-1-antitripsina all'elaborazione delle isole, alla coltura e al trattamento del paziente prima e dopo il trapianto.

Dosaggio e coltura delle isole

Le isole saranno trattate con AAT (fino ad una diluizione finale di 0.5mg/mL) durante tutto il processo di isolamento e coltura. Il trattamento delle isole includerà:

  • Lavaggio attraverso l'arteria mesenterica superiore e l'arteria splenica (diluizione finale 0,5 mg/mL)
  • Coltura con AAT (diluizione finale 0,5 mg/mL)

Dosaggio dei partecipanti

I soggetti sottoposti a trapianto clinico di isole intraportali riceveranno il trattamento (AAT a 120 mg/kg per via endovenosa, in base al peso di ammissione al giorno -1 e arrotondato ai 20 mg più vicini) nei seguenti momenti:

  • Giorno -1 prima del trapianto
  • Giorno 3 post-trapianto
  • Giorno 7 post-trapianto
  • Giorno 14 post-trapianto La gestione del ricevente, compresa la procedura di trapianto, l'assistenza postoperatoria, l'immunosoppressione e altri farmaci e il monitoraggio post-trapianto seguiranno i protocolli standard di cura.

AMBITO E DURATA:

Il reclutamento avverrà presso il Clinical Islet Transplant Program presso l'University of Alberta Hospital, Edmonton, Alberta. I partecipanti (N=12) saranno pazienti adulti, valutati e ritenuti idonei ad attivarsi in lista d'attesa per il trapianto di isole. La durata prevista dell'arruolamento è di 12 mesi, con follow-up a 90 giorni e 12 mesi.

In questo studio pilota i dati di controllo saranno ottenuti da una coorte di controllo Standard of Care come confronto.

Otterremo anche dati di follow-up a lungo termine a 2 e 3 anni dai test standard di cura. Questo follow-up a lungo termine esaminerà i dati raccolti entro 3 anni dopo il trapianto e includerà quanto segue: dati sulla sopravvivenza del paziente e dell'innesto, dati biochimici da esami del sangue di routine, imaging di routine e per cause, test metabolici, inizio di interventi per il trattamento delle complicanze , e la segnalazione di eventuali eventi avversi gravi o avversi.

SEGUITO DELLO STUDIO:

Come follow-up, questo studio utilizzerà una serie di esami del sangue e parametri utilizzati dal programma clinico. Otterremo le seguenti informazioni sui risultati dei partecipanti da esami del sangue di routine, test metabolici e visite cliniche:

  • Emocromo completo (CBC)-differenziale per monitorare i globuli bianchi e rossi
  • Test di funzionalità epatica
  • Test di funzionalità renale
  • Test della glicemia, inclusa l'emoglobina A1c (HbA1c) che stima la glicemia media nell'arco di 3 mesi.
  • Test del peptide C, una sostanza chimica prodotta solo da isole sane e funzionanti.

Queste cliniche si svolgeranno settimanalmente x 4 settimane, quindi a 1 mese, 3 mesi, 6 mesi e 12 mesi. I partecipanti avranno quindi visite cliniche annuali, tutte come standard di cura. Le visite cliniche includono i segni vitali, la valutazione del medico, la revisione delle registrazioni della glicemia registrate e la determinazione del paziente che necessita di insulina o che diventa indipendente dall'insulina in base a una serie di criteri basati sui suddetti test della glicemia e sulle registrazioni della glicemia.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

5

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Canada
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2C8
        • University of Alberta

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 68 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Per essere idoneo, il partecipante deve avere il diabete mellito di tipo 1 (T1DM) da più di 5 anni, complicato da almeno 1 delle seguenti situazioni che persistono nonostante gli sforzi intensivi di gestione dell'insulina:

    1. Ridotta consapevolezza dell'ipoglicemia, definita dall'assenza di adeguati sintomi autonomici a livelli di glucosio plasmatico < 3,0 mmol/L, indicati da 1 o più episodi di ipoglicemia grave che richiedono l'assistenza di terzi entro 12 mesi, un punteggio di Clarke ≥4, punteggio HYPO ≥1.000, indice di labilità (LI) ≥400 o combinato HYPO/LI >400/>300.
    2. Instabilità metabolica, caratterizzata da livelli irregolari di glucosio nel sangue che interferiscono con le attività quotidiane e/o 1 o più visite ospedaliere per chetoacidosi diabetica negli ultimi 12 mesi.
  • I partecipanti devono essere in grado di comprendere lo scopo ei rischi dello studio e devono firmare una dichiarazione di consenso informato.

Criteri di esclusione:

  1. Ipersensibilità ad Aralast NP, anamnesi di deficit di immunoglobulina A (IgA) o IgA bassa (< 0,70 g/L).
  2. Grave malattia cardiaca coesistente, caratterizzata da una qualsiasi di queste condizioni: (a) infarto del miocardio recente (negli ultimi 6 mesi); (b) frazione di eiezione ventricolare sinistra <30%; o (c) evidenza di ischemia all'esame cardiaco funzionale.
  3. Abuso attivo di alcol o sostanze, incluso il fumo di sigaretta (deve essere astinente per 6 mesi prima dell'elenco per il trapianto).
  4. Disturbo psichiatrico che rende il soggetto non un candidato idoneo per il trapianto (ad esempio, schizofrenia, disturbo bipolare o depressione maggiore instabile o incontrollata con i farmaci attuali).
  5. Storia di non aderenza ai regimi prescritti.
  6. Infezione attiva inclusa epatite C, epatite B, HIV o tubercolosi (TB) (soggetti con un derivato proteico purificato positivo (PPD) eseguito entro un anno dall'arruolamento e nessuna storia di chemioprofilassi adeguata).
  7. Qualsiasi storia di, o tumori maligni in corso eccetto il cancro della pelle squamoso o basale.
  8. BMI > 35 kg/m2 alla visita di screening.
  9. Età inferiore a 18 anni o superiore a 68 anni.
  10. Velocità di filtrazione glomerulare misurata <60 ml/min/1,73 m2.
  11. Presenza o anamnesi di macroalbuminuria (>300 mg/g di creatinina).
  12. Sospetto clinico di insufficienza renale nefritica (ematuria, sedimento urinario attivo) o in rapida progressione (ad es. Aumento della creatinina sierica del 25% negli ultimi 3-6 mesi).
  13. Hb basale < 105 g/L nelle donne o < 120 g/L negli uomini.
  14. Test di funzionalità epatica di screening al basale (LFT) al di fuori del range normale, ad eccezione della sindrome di Gilbert non complicata. Un pannello LFT iniziale con qualsiasi valore >1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) escluderà un paziente senza ripetere il test; deve essere eseguito un nuovo test per qualsiasi valore compreso tra ULN e 1,5 volte ULN e se i valori rimangono elevati al di sopra dei limiti normali, il paziente verrà escluso.
  15. Retinopatia proliferativa non trattata.
  16. Test di gravidanza positivo, intento di gravidanza futura o intento di soggetti maschi di procreare, mancato rispetto di misure contraccettive efficaci o allattamento al seno.
  17. Precedente trapianto o evidenza di significativa sensibilizzazione su pannello di anticorpi reattivi (PRA) (a discrezione dello sperimentatore).
  18. Fabbisogno di insulina >1,0 U/kg/die
  19. Emoglobina A1c (HbA1c) >12%.
  20. Iperlipidemia incontrollata [colesterolo LDL a digiuno > 3,4 mmol/L, trattato o non trattato; e/o trigliceridi a digiuno > 2,3 mmol/L)].
  21. In trattamento per una condizione medica che richiede l'uso cronico di steroidi.
  22. Uso di cumadina o altra terapia anticoagulante (tranne l'aspirina) o soggetto con tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (PT/INR) > 1,5.
  23. Celiachia non curata.
  24. Saranno esclusi i pazienti con malattia di Graves a meno che non siano stati precedentemente adeguatamente trattati con terapia ablativa con iodio radioattivo.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Gruppo trattato con AAT
I soggetti dello studio riceveranno il farmaco in studio Alpha-1 Antitripsina (AAT) per via endovenosa in 4 dosi nell'arco di 15 giorni intorno al momento del loro trapianto. Le isole saranno preparate anche in una soluzione di AAT.
Droga: Alfa-1 antitripsina

I soggetti riceveranno le loro isole trattate con Aralast NP durante il processo di isolamento delle isole.

I soggetti riceveranno Aralast NP a una dose di 120 mg/kg (a una velocità di infusione di 0,2 ml/kg/min o inferiore), a seconda della tolleranza del paziente, in base al peso di ammissione al giorno -1 e alla dose arrotondata ai 20 mg più vicini) nei seguenti orari:

  • Giorno pre-trapianto -1
  • Giorno 3 post-trapianto
  • Giorno 7 post-trapianto
  • Post-trapianto Giorno 14

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dimostrare l'efficacia dell'AAT nella prevenzione della perdita non immunologica della massa di isole trapiantate in un trapianto di isole con donatore singolo.
Lasso di tempo: Giorno 90 post-trapianto
Insulino-indipendenza al giorno 90 post-trapianto (trapianto iniziale da donatore singolo)
Giorno 90 post-trapianto

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dimostrare la sicurezza dell'AAT durante l'isolamento e la coltura delle isole
Lasso di tempo: Giorno -1 pre-trapianto

Misurazioni post-isolamento, rispetto ai dati di isolamento del protocollo standard corrente, per i seguenti parametri:

  • Livello di endotossine
  • Coltura microbiologica [coltura batterica (sia aerobica che anaerobica), fungina, micoplasmica e micobatterica]
Giorno -1 pre-trapianto
Dimostrare l'efficacia dell'AAT per migliorare la quantità e la qualità dell'isolamento delle isole
Lasso di tempo: Giorno -1 pre-trapianto

Misurazioni post-isolamento, rispetto ai dati di isolamento del protocollo standard corrente, per i seguenti parametri:

  • Rendimento dell'isolotto
  • Vitalità (SytoGreen/bromuro di etidio)
  • Purezza
  • Vitalità specifica delle cellule beta
  • Analisi della composizione cellulare
  • Rilascio di insulina stimolato dal glucosio
  • contenuto di DNA
Giorno -1 pre-trapianto
Dimostrare la sicurezza dell'AAT nel trapianto di isole.
Lasso di tempo: Anno 1 post-trapianto

Morbilità di eventi avversi/eventi avversi gravi entro 1 anno dal trapianto, che include quanto segue:

  • Non funzione primaria (PNF)
  • Disfunzione degli organi terminali
  • Malignità
  • Infezione opportunistica
  • Ricovero ospedaliero
  • Prolungamento del ricovero esistente
  • Un evento pericoloso per la vita
  • Disabilità persistente o significativa
  • Anomalia congenita o difetto congenito
  • Morte paziente
Anno 1 post-trapianto
Dimostrare l'efficacia dell'AAT nella prevenzione del burn-out metabolico a lungo termine.
Lasso di tempo: Anno 1 post-trapianto
  • Funzionalità completa dell'innesto a 1 anno dopo il trapianto iniziale da donatore singolo, rispetto ai controlli retrospettivi (attuale standard di induzione della cura).
  • Funzione parziale dell'innesto a 1 anno dopo il trapianto iniziale da donatore singolo rispetto ai controlli retrospettivi (attuale standard di induzione della cura).
Anno 1 post-trapianto

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Alberta

Collaboratori

Shire

Investigatori

  • Investigatore principale: James Shapiro, MD, PhD, University of Alberta

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 agosto 2015

Completamento primario (Effettivo)

30 settembre 2019

Completamento dello studio (Effettivo)

30 settembre 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

6 agosto 2015

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

10 agosto 2015

Primo Inserito (Stima)

11 agosto 2015

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

24 maggio 2022

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

23 maggio 2022

Ultimo verificato

1 ottobre 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • Pro00047923

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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