Vergelijking van orale versus subcutane toedieningsweg van methotrexaat bij matige tot ernstige psoriasis

Invoering:

Methotrexaat is een van de oudste en meest gebruikte systemische geneesmiddelen voor de behandeling van psoriasis.[1] Zelfs met de komst van andere behandelingsmodaliteiten zoals systemische retinoïden en biologische geneesmiddelen, blijft methotrexaat een populaire modaliteit voor de behandeling van psoriasis vanwege de kosteneffectiviteit, het gemak van toediening en de grotere ervaring onder artsen met betrekking tot het gebruik ervan.[2] Ondanks langdurige ervaring met het gebruik van methotrexaat bij psoriasis, ontbreekt nog steeds robuust bewijs en consensus over het ideale doseringsschema en de wijze van toediening.[3] Er is gevonden dat orale toediening van methotrexaat een onvoorspelbare en niet-lineaire biologische beschikbaarheid heeft, vooral bij doses hoger dan 15 mg/kg.[4] De subcutane route van methotrexaat wordt daarentegen geassocieerd met een betere en meer lineaire biologische beschikbaarheid bij hogere doses.4 Het is ook bekend dat methotrexaat via subcutane route beter wordt verdragen en minder gastro-intestinale bijwerkingen heeft in vergelijking met orale route. [5] Onlangs uitgevoerde METOP-studie, een gerandomiseerde gecontroleerde studie waarin de subcutane route van methotrexaat werd vergeleken met placebo ter controle van matige tot ernstige plaque psoriasis, werd geconcludeerd dat subcutane methotrexaat een efficiënte en veilige modaliteit is voor de behandeling van psoriasis. De studie suggereerde ook dat het tempo en de duur van de respons bij subcutane toediening van methotrexaat mogelijk beter zijn dan bij orale toediening.[6] Een recente retrospectieve studie concludeerde ook dat de subcutane route van methotrexaat een effectieve behandelingsmodaliteit is bij patiënten met psoriasis bij wie oraal methotrexaat heeft gefaald.[7] Deze studie zal de eerste gerandomiseerde gecontroleerde studie zijn die de orale versus subcutane toedieningsroute van methotrexaat vergelijkt wat betreft de werkzaamheid bij het verdwijnen van psoriasis en het bijwerkingenprofiel. De studie zal helpen bij het ophelderen van het dilemma van clinici met betrekking tot de ideale toedieningsweg van methotrexaat bij psoriasis. Het zal ook het bewijs met betrekking tot de nadelige effecten en verdraagbaarheid van subcutane toediening van methotrexaat verder versterken.

Methodologie:

Doel van de studie: Het vergelijken van de effectiviteit en het veiligheidsprofiel van orale versus subcutane toedieningsweg van methotrexaat bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis.

Deze studie zal een intentie zijn om een ​​enkelvoudig geblindeerde gerandomiseerde gecontroleerde studie te behandelen. De deelnemers zijn patiënten met matige tot ernstige psoriasis die voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria. Ze zullen aan het begin van het onderzoek willekeurig worden toegewezen aan de twee behandelingsarmen. Deelnemers aan de ene behandelingsarm krijgen methotrexaat via de orale route, terwijl deelnemers aan de tweede behandelingsarm methotrexaat krijgen via de subcutane route. Baseline PASI, percentage van lichaamsoppervlakbetrokkenheid (BSA) en DLQI worden voor elke patiënt berekend aan het begin van het onderzoek. Elke systemische behandeling zal worden stopgezet voor een duur van ten minste 5 keer hun halfwaardetijd vóór de start van methotrexaat bij elke patiënt. De deelnemers aan de eerste behandelingsarm krijgen 0,3 mg/kg (tot een maximum van 25 mg/week) wekelijks oraal methotrexaat gedurende 12 weken of het bereiken van PASI 90, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, terwijl de patiënten in de tweede behandelingsarm subcutaan methotrexaat krijgen in een dosis van 0,3 mg/kg/week voor dezelfde duur. De deelnemers zullen tijdens de behandelingsperiode regelmatig worden gevolgd en adequaat worden gecontroleerd op hematologische, hepatotoxische en andere bijwerkingen, zowel klinisch als via laboratoriumonderzoeken volgens de methotrexaatconsensusrichtlijnen. PASI, betrokkenheid van het lichaamsoppervlak (BSA) en DLQI zullen worden beoordeeld bij elk vervolgbezoek en aan het einde van 12 weken. De behandeling wordt afgebouwd met een snelheid van 5 mg/2 weken en gestopt na 12 weken of het bereiken van PASI 90, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. De deelnemers worden gedurende een periode van 24 weken na het stoppen met methotrexaat gevolgd om de terugvalvrije periode in acht te nemen.

Monitoring van de nadelige effecten:

Deelnemers zullen worden gecontroleerd op gedocumenteerde bijwerkingen van methotrexaat bij elk vervolgbezoek door middel van anamnese, klinisch onderzoek en laboratoriumonderzoeken. De ernst van de bijwerkingen zal worden gedocumenteerd en er zal een beslissing worden genomen over voortzetting en stopzetting van de behandeling volgens de wil en richtlijnen van de deelnemer.

Primaire doelen

1. Om de effectiviteit van orale versus subcutane toedieningsweg van methotrexaat te vergelijken bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis.
2. Om het veiligheidsprofiel van oraal versus subcutaan methotrexaat te vergelijken.

Secundaire doelstellingen

1. Vergelijking tussen patiënten van beide behandelingsarmen met betrekking tot de tijd voor het bereiken van PASI 90 of PASI 100
2. Vergelijking tussen patiënten van beide behandelingsarmen in percentage patiënten dat PASI 90 bereikt aan het einde van week 12 van de behandeling.
3. Vergelijking van verbetering in DLQI tussen patiënten van beide behandelingsarmen.
4. Vergelijking van de terugvalvrije periode na stopzetting van de behandeling.

Project planning:

Screening en patiëntenwerving: februari 2018 tot februari 2019, patiëntenbehandeling en follow-up: maart 2018 tot augustus 2018, gegevensverzameling: september 2019, statistische analyse en manuscript: oktober 2019.

Steekproefomvang en statistische analyse:

Er zullen in totaal 100 deelnemers aan het onderzoek worden geworven met 50 deelnemers in elke behandelingsarm. Independent-sample t-test zal worden gebruikt om groepsgemiddelden te vergelijken in procentuele afname van PASI en percentage patiënten dat bijwerkingen ontwikkelt. Chi-kwadraattoets zal worden gebruikt voor kwalitatieve variabelen. P-waarde kleiner dan 0,05 wordt als significant beschouwd.

Ethische rechtvaardiging:

Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van elke deelnemer voorafgaand aan de werving in beide fasen van het onderzoek. De deelnemers krijgen uitleg over beide takken van het onderzoek. De deelnemers hebben het recht zich terug te trekken zonder daarvoor een reden op te hoeven geven. Hun weigering om deel te nemen aan de studie zal op geen enkele manier invloed hebben op hun toekomstige follow-up bij de instelling.

Methotrexaat is het meest gebruikte systemische geneesmiddel, zowel in zijn orale als subcutane vorm in de psoriasiskliniek van het onderzoeksinstituut en de algemene ervaring heeft gesuggereerd dat het een effectief en veilig geneesmiddel is. Het monitoren van deelnemers zal gebeuren volgens standaard methotrexaat-consensusrichtlijnen en de behandeling zal worden stopgezet als zich ernstige of ondraaglijke bijwerkingen voordoen.

De onderzoekers hebben ook voldoende ervaring opgedaan met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van de subcutane route van methotrexaat, vooral bij patiënten die therapietrouwsproblemen hebben of bij wie de orale route heeft gefaald of ondraaglijke gastro-intestinale bijwerkingen hebben ontwikkeld.

Deze studie zal de eerste gerandomiseerde gecontroleerde studie zijn die de orale versus subcutane toedieningsroute van methotrexaat vergelijkt wat betreft de werkzaamheid bij het verdwijnen van psoriasis en het bijwerkingenprofiel. Deze studie zal helpen bij het verhelderen van het dilemma van clinici met betrekking tot de ideale toedieningsweg van methotrexaat bij psoriasis met betrekking tot effectiviteit en verdraagbaarheid. Subcutane toediening van methotrexaat, indien gevonden met een betere effectiviteit en verdraagbaarheid, kan eerst worden geprobeerd bij patiënten die oraal methotrexaat niet verdragen of niet verdragen voordat wordt overgeschakeld op andere modaliteiten zoals retinoïden en biologische middelen. Subcutaan methotrexaat, dat goedkoper is dan biologische geneesmiddelen en retinoïden, zal ook de financiële lasten voor psoriasispatiënten verminderen. Kosteneffectiviteit van subcutaan methotrexaat zal een groot voordeel zijn voor ontwikkelingslanden zoals India, waar de meeste patiënten zich geen retinoïden of biologische middelen kunnen veroorloven. Het gemak van toediening, beschikbaarheid en toegankelijkheid van subcutaan methotrexaat is ook beter dan modaliteiten zoals biologische geneesmiddelen en fototherapie in ontwikkelingslanden, vooral in afgelegen gebieden.