中度至重度银屑病中甲氨蝶呤口服给药与皮下给药途径的比较

介绍：

甲氨蝶呤是治疗银屑病最古老和最常用的全身性药物之一。 [1] 即使出现了全身性类视黄醇和生物制剂等其他治疗方式，甲氨蝶呤仍然是治疗银屑病的一种流行方式，因为它具有成本效益、易于给药以及从业者对其使用的丰富经验。 [2]尽管在使用甲氨蝶呤治疗银屑病方面有长期经验，但仍缺乏关于理想给药方案和给药途径的有力证据和共识。 [3] 已发现甲氨蝶呤的口服途径具有不可预测和非线性的生物利用度，尤其是在剂量大于 15 mg/kg 时。 [4] 另一方面，甲氨蝶呤的皮下途径在更高剂量下与更好和更线性的生物利用度相关。 4 与口服途径相比，皮下途径的甲氨蝶呤也已知具有更好的耐受性和更小的胃肠道副作用。 [5] 最近进行的 METOP 研究是一项随机对照研究，比较了甲氨蝶呤皮下给药途径和安慰剂对中度至重度斑块状银屑病的控制作用，得出的结论是皮下甲氨蝶呤是一种有效且安全的银屑病治疗方法。 该研究还表明，皮下途径甲氨蝶呤给药的反应速度和持续时间可能优于口服途径。 [6] 最近的一项回顾性研究还得出结论，对于口服甲氨蝶呤失败的银屑病患者，皮下注射甲氨蝶呤是一种有效的治疗方式。 [7] 这项研究将是第一项比较口服和皮下给药甲氨蝶呤清除银屑病的疗效和副作用的随机对照试验。 该研究将有助于澄清临床医生关于甲氨蝶呤治疗银屑病的理想给药途径的困境。 它还将进一步加强关于皮下途径甲氨蝶呤给药的不良反应和耐受性的证据。

方法：

研究目的：比较中度至重度银屑病患者口服和皮下给药甲氨蝶呤的有效性和安全性。

本研究将是一项意向性治疗的单盲随机对照试验。 参与者将是符合纳入和排除标准的中度至重度银屑病患者。 在研究开始时，他们将被随机分配到两个治疗组。 一个治疗组的参与者将通过口服途径接受甲氨蝶呤，而第二个治疗组的参与者将通过皮下途径接受甲氨蝶呤。 将在研究开始时为每位患者计算基线 PASI、体表面积受累百分比 (BSA) 和 DLQI。 在每位患者开始使用甲氨蝶呤之前，将停止任何全身治疗，持续时间至少是其半衰期的 5 倍。 第一个治疗组的参与者将接受 0.3 mg/kg（最多 25 mg/周）的每周口服甲氨蝶呤，持续 12 周或达到 PASI 90，以较早者为准，而第二个治疗组的患者将接受 0.3 mg/kg 的皮下甲氨蝶呤mg/kg/周，持续时间相同。 在治疗期间，将根据甲氨蝶呤共识指南，定期对参与者进行随访，并通过临床和实验室调查充分监测血液学、肝毒性和其他不良反应。 PASI、体表面积 (BSA) 受累情况和 DLQI 将在每次随访时和 12 周结束时进行评估。 治疗将以 5 mg/2 周的速度逐渐减少，并在 12 周或达到 PASI 90 后停止，以较早者为准。 停止甲氨蝶呤后将对参与者进行为期 24 周的随访，以观察无复发期。

监测不良反应：

在每次随访时，将通过病史、临床检查和实验室调查，监测参与者是否有记录的甲氨蝶呤副作用。 将记录不良反应的严重程度，并根据参与者的意愿和指南做出有关继续和停止治疗的决定。

主要目标

1. 比较甲氨蝶呤口服和皮下给药途径对中度至重度银屑病患者的疗效。
2. 比较口服和皮下甲氨蝶呤的安全性。

次要目标

1. 比较两个治疗组患者达到 PASI 90 或 PASI 100 的时间
2. 比较两个治疗组的患者在治疗第 12 周结束时达到 PASI 90 的患者百分比。
3. 两个治疗组患者 DLQI 改善的比较。
4. 停止治疗后无复发期的比较。

项目进度：

筛选和患者招募：2018年2月至2019年2月，患者治疗和随访：2018年3月至2018年8月，数据汇编：2019年9月，统计分析和手稿：2019年10月。

样本量和统计分析：

研究共招募 100 名参与者，每个治疗组 50 名参与者。 独立样本 t 检验将用于比较 PASI 下降百分比和出现不良反应的患者百分比的组平均值。 卡方检验将用于定性变量。 P值小于0.05将被认为是显着的。

道德理由：

在研究的两个阶段招募之前，将获得每位参与者的知情同意。 将向参与者解释研究的两个方面。 参与者将有权退出而无需说明理由。 他们拒绝参加该研究不会以任何方式影响他们未来在该机构的跟进。

甲氨蝶呤是研究机构银屑病门诊最常用的口服和皮下全身用药，总体经验表明它是一种有效且安全的药物。 将根据标准甲氨蝶呤共识指南对参与者进行监测，如果出现严重或无法忍受的不良反应，将停止治疗。

研究人员还收集了足够的关于甲氨蝶呤皮下途径的有效性和安全性的经验，特别是在有依从性问题或口服途径失败或出现无法忍受的胃肠道不良反应的患者中。

这项研究将是第一项比较口服和皮下给药甲氨蝶呤清除银屑病的疗效和副作用的随机对照试验。 本研究将有助于澄清临床医生关于甲氨蝶呤治疗银屑病的理想给药途径在有效性和耐受性方面的困境。 如果发现甲氨蝶呤皮下给药途径具有更好的有效性和耐受性，可以首先在口服甲氨蝶呤失败或不能耐受的患者中尝试，然后再改用其他方式，如维甲酸和生物制剂。 皮下注射甲氨蝶呤比生物制剂和类维生素A便宜，也将减轻银屑病患者的经济负担。 皮下注射甲氨蝶呤的成本效益将成为印度等发展中国家的主要优势，因为在这些国家，大多数患者无法负担维甲酸或生物制剂。 在发展中国家，尤其是在偏远地区，皮下注射甲氨蝶呤的易于管理、可用性和可及性也优于生物制剂和光疗等方式。