Сравнение перорального и подкожного введения метотрексата при умеренном и тяжелом псориазе

Введение:

Метотрексат является одним из старейших и наиболее часто используемых системных препаратов для лечения псориаза.[1] Даже с появлением других методов лечения, таких как системные ретиноиды и биологические препараты, метотрексат остается популярным методом лечения псориаза благодаря его экономической эффективности, простоте введения и большему опыту практикующих врачей в отношении его использования [2]. Несмотря на многолетний опыт применения метотрексата при псориазе, по-прежнему отсутствуют убедительные доказательства и консенсус в отношении идеального режима дозирования и пути введения [3]. Было обнаружено, что пероральный путь введения метотрексата имеет непредсказуемую и нелинейную биодоступность, особенно в дозах, превышающих 15 мг/кг [4]. С другой стороны, подкожное введение метотрексата связано с лучшей и более линейной биодоступностью при более высоких дозах.4 Также известно, что метотрексат при подкожном введении лучше переносится и имеет меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с пероральным введением. [5] Недавно проведенное исследование METOP, которое представляло собой рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее подкожное введение метотрексата и плацебо при лечении бляшечного псориаза средней и тяжелой степени, показало, что подкожное введение метотрексата является эффективным и безопасным методом лечения псориаза. Исследование также показало, что скорость и продолжительность ответа при подкожном введении метотрексата могут быть лучше, чем при пероральном введении [6]. Недавнее ретроспективное исследование также пришло к выводу, что подкожное введение метотрексата является эффективным методом лечения пациентов с псориазом, у которых пероральный прием метотрексата оказался неэффективным [7]. Это исследование будет первым рандомизированным контролируемым исследованием, сравнивающим пероральный и подкожный пути введения метотрексата с точки зрения его эффективности в лечении псориаза и профиля побочных эффектов. Исследование поможет прояснить дилемму клиницистов относительно идеального пути введения метотрексата при псориазе. Это также дополнительно усилит доказательства побочных эффектов и переносимости подкожного пути введения метотрексата.

Методология:

Цель исследования: сравнить эффективность и профиль безопасности перорального и подкожного способов введения метотрексата у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени.

Это исследование будет посвящено одиночному слепому рандомизированному контролируемому исследованию. Участниками будут пациенты с псориазом от умеренной до тяжелой степени, соответствующие критериям включения и исключения. В начале исследования они будут случайным образом распределены по двум лечебным группам. Участники одной группы лечения будут получать метотрексат перорально, а участники второй группы лечения будут получать метотрексат подкожно. Исходный PASI, процент вовлечения площади поверхности тела (BSA) и DLQI будут рассчитываться для каждого пациента в начале исследования. Любое системное лечение будет прекращено на срок, по крайней мере, в 5 раз превышающий период полувыведения перед началом метотрексата у каждого пациента. Участники первой группы лечения будут получать 0,3 мг/кг (максимум 25 мг/неделю) метотрексата перорально еженедельно в течение 12 недель или достижения PASI 90, в зависимости от того, что наступит раньше, в то время как пациенты второй группы лечения будут получать метотрексат подкожно в дозе 0,3. мг/кг/неделю в течение той же продолжительности. Участники будут наблюдаться через регулярные промежутки времени и должным образом контролироваться на предмет гематологических, гепатотоксических и других побочных эффектов как клинически, так и посредством лабораторных исследований в соответствии с согласованными рекомендациями по метотрексату в течение периода лечения. PASI, вовлеченность площади поверхности тела (BSA) и DLQI будут оцениваться при каждом последующем посещении и в конце 12 недель. Лечение будет снижаться со скоростью 5 мг/2 недели и остановлено через 12 недель или при достижении PASI 90, в зависимости от того, что наступит раньше. Участники будут наблюдаться в течение 24 недель после прекращения приема метотрексата, чтобы наблюдать за периодом без рецидивов.

Мониторинг побочных эффектов:

Участников будут контролировать на наличие задокументированных побочных эффектов метотрексата при каждом последующем посещении с помощью анамнеза, клинического осмотра и лабораторных исследований. Тяжесть побочных эффектов будет задокументирована, и решение о продолжении или прекращении лечения будет принято в соответствии с волей и рекомендациями участника.

Основные цели

1. Сравнить эффективность перорального и подкожного способов введения метотрексата у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени.
2. Сравнить профиль безопасности перорального и подкожного метотрексата.

Второстепенные цели

1. Сравнение между пациентами обеих групп лечения по времени достижения PASI 90 или PASI 100
2. Сравнение между пациентами обеих групп лечения в процентах пациентов, достигших PASI 90 к концу 12-й недели лечения.
3. Сравнение улучшения DLQI между пациентами обеих групп лечения.
4. Сравнение безрецидивного периода после прекращения лечения.

Расписание проекта:

Скрининг и набор пациентов: с февраля 2018 г. по февраль 2019 г. Лечение пациентов и последующее наблюдение: с марта 2018 г. по август 2018 г. Сбор данных: сентябрь 2019 г. Статистический анализ и рукопись: октябрь 2019 г.

Размер выборки и статистический анализ:

Всего в исследовании будет набрано 100 участников, по 50 участников в каждой группе лечения. Стьюдентный критерий независимой выборки будет использоваться для сравнения групповых средних процентного снижения PASI и процентной доли пациентов, у которых развились побочные эффекты. Критерий хи-квадрат будет использоваться для качественных переменных. Значение P менее 0,05 будет считаться значимым.

Этическое обоснование:

Информированное согласие будет получено от каждого участника до набора на обеих фазах исследования. Участникам будет объяснено, что касается обоих направлений исследования. Участники имеют право отказаться от участия без объяснения причин. Их отказ от участия в исследовании никоим образом не повлияет на их дальнейшую работу в учреждении.

Метотрексат является наиболее часто используемым системным препаратом как в пероральной, так и в подкожной формах в клинике псориаза исследовательского учреждения, и общий опыт показывает, что это эффективный и безопасный препарат. Мониторинг участников будет проводиться в соответствии со стандартными согласованными рекомендациями по метотрексату, и лечение будет прекращено, если разовьются серьезные или непереносимые побочные эффекты.

Исследователи также накопили достаточный опыт в отношении эффективности и безопасности подкожного введения метотрексата, особенно у пациентов, у которых есть проблемы с комплаентностью или у которых пероральный путь введения оказался неудачным, или у которых развились непереносимые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

Это исследование будет первым рандомизированным контролируемым исследованием, сравнивающим пероральный и подкожный пути введения метотрексата с точки зрения его эффективности в лечении псориаза и профиля побочных эффектов. Это исследование поможет прояснить дилемму клиницистов относительно идеального пути введения метотрексата при псориазе с точки зрения эффективности и переносимости. Подкожный путь введения метотрексата, если будет обнаружено, что он обладает большей эффективностью и переносимостью, может быть сначала опробован у пациентов с неэффективностью или непереносимостью перорального метотрексата, прежде чем переходить на другие методы, такие как ретиноиды и биопрепараты. Метотрексат для подкожного введения дешевле, чем биопрепараты и ретиноиды, что также снизит финансовое бремя пациентов с псориазом. Экономическая эффективность подкожного введения метотрексата будет основным преимуществом для развивающихся стран, таких как Индия, где большинство пациентов не могут позволить себе ретиноиды или биопрепараты. Простота введения, наличие и доступность подкожного метотрексата также лучше, чем такие методы, как биопрепараты и фототерапия в развивающихся странах, особенно в отдаленных районах.