Fase II-studie van regorafenib en toripalimab in combinatie met RFA bij patiënten met CRCLM

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen van ≥18 jaar;
2. Histologisch of cytologisch bevestigd colon- of rectaal adenocarcinoom, met inoperabele recidiverende of gemetastaseerde ziekte;
3. Microsatellietstabiliteit (MSS) of microsatellietinstabiliteit laag (MSI-L), of bekwame expressie van DNA-mismatch-reparatiegen (pMMR);
4. Patiënten bij wie eerdere systemische behandeling voor recidiverende of gemetastaseerde colorectale kanker niet is aangeslagen of niet kunnen verdragen, met niet meer dan 3 maanden ziekteprogressie na de laatste systemische behandeling. De systemische behandeling moet fluorouracil, oxaliplatine en irinotecan bevatten, met of zonder gerichte therapie (bevacizumab, cetuximab, enzovoort);
5. Volgens de RECIST 1.1-standaard is er naast de te verwijderen laesie en de meetbare laesie buiten de lever ten minste één meetbare laesie in de lever. Meetbare laesies werden gedefinieerd als niet-lymfeklierlaesies met de langste enkele diameter ≥ 10 mm, of lymfeklierlaesies met een korte diameter ≥ 15 mm;
6. ECOG-score 0-1;
7. Verwachte overleving ≥3 maanden;
8. Goede orgaanfunctie (zonder bloedtransfusie, gebruik van hematopoëtische stimulerende factoren of transfusie van albumine of bloedproducten binnen 14 dagen voorafgaand aan het onderzoek):

1) Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥100.000 /mm3; 2) Aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500 /mm3; 3) Hemoglobine (Hb)-niveau ≥9,0 g/dl; 4) Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5; 5) Protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN; 6) Totaal bilirubine (TBIL) niveau ≤1,5×ULN; 7) Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) niveau ≤2,5×ULN (≤5×ULN in het geval van levermetastasen); 8) Alkalische fosfatasespiegel ≤2,5×ULN (≤5×ULN bij levermetastase); 9) Serumcreatinine (Cr)-niveau ≤1,5×ULN en creatinineklaring ≥60 ml/min; 10) Schildklierstimulerend hormoon (TSH) ≤ULN; 11) Normaal serumvrij schildklierhormoon (T4); 12) Normaal serumvrij triiodothyronine (T3); 13) Serumamylase ≤1,5×ULN; 15) Lipase ≤1,5×ULN.

9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan, anticonceptiemaatregelen nemen en borstvoeding vermijden tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis; mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met de genomen anticonceptiemaatregelen tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis.

10. In staat om schriftelijke toestemmingsformulieren te begrijpen en te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Diagnose van elke andere maligniteit op een andere primaire plaats of van een ander histologisch type dan colorectale kanker binnen 5 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, behalve adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker of carcinoma in situ van de cervix;
2. Microsatellite instability-high (MSI-H) of gebrekkige expressie van DNA-mismatch-reparatiegen (dMMR);
3. Eerdere behandeling met regorafenib, PD-1/PD-L1/PD-L2-antilichaam of een ander antilichaam dat inwerkt op co-stimulatie- of checkpointroutes van T-cellen;
4. Bekende allergie voor studiegeneesmiddel of hulpstoffen, of allergie voor soortgelijke geneesmiddelen;
5. Andere antitumorbehandelingen hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of niet meer dan 5 halfwaardetijden vanaf de laatste dosis;
6. hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken en het geneesmiddel hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling;
7. een grote operatie of een open biopsie hebben ondergaan, of een enorm trauma hebben binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling;
8. Immunosuppressiva hebben gekregen (exclusief inhalatiecorticosteroïden of ≤10 mg/dag prednison of andere systemische steroïden in equivalente farmfysiologische dosis) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling;
9. Vaccinatie ondergaan met verzwakte levende vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of van plan zijn om tijdens de studie te vaccineren;
10. CYP3A4-inductoren of -remmers mogen niet worden gestopt binnen 1 week voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en tijdens de studie;
11. Bekende metastase naar het centrale zenuwstelsel;
12. Huidige of geschiedenis van een auto-immuunziekte;
13. Infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv-antilichaampositief), of actieve hepatitis C-virus (HCV)-infectie (HCV-antilichaampositief), of actieve hepatitis B-virus (HBV)-infectie (HBsAg of HBcAb positief, en HBV-DNA ≥2000 IE /ml (kopieën/ml)), of andere ernstige infectie die een systemische behandeling met antibiotica vereist, of onverklaarbare lichaamstemperatuur >38,5℃ tijdens de screeningperiode/vóór de studiebehandeling;
14. Aanwezigheid van pleurale effusie, peritoneale effusie of pericardiale effusie;
15. Ontwikkeling van de volgende ziekten binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, congestief hartfalen boven NYHA graad 2, slecht gecontroleerde aritmie;
16. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg);
17. Met bloedingsneiging, of duidelijke bloedspuwing of andere hemorragische voorvallen (bijv. gastro-intestinale bloeding, hemorragische maagzweer) binnen 2 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of aanwezigheid van erfelijke of verworven bloeding of trombotische neiging (bijv. hemofilie, coagulopathie, trombocytopenie, enz.), of huidige/langdurige trombolytische of anticoagulantia (behalve aspirine ≤100 mg/dag);
18. Ontwikkeling van arteriële/veneuze trombotische gebeurtenissen, b.v. cerebrovasculair accident (transient ischaemic attack, hersenbloeding, herseninfarct etc.), diepe veneuze trombose, vasculitis, etc. binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling;
19. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie;
20. Inbeslagname waarvoor medicijnen nodig zijn (bijv. steroïden of anti-epileptica) behandeling;
21. Aanwezigheid van malabsorptiestoornis;
22. Kan studiegeneesmiddel niet doorslikken;
23. Aanwezigheid van toxiciteiten (behalve alopecia) van graad 2 en hoger (CTCAE V5.0) als gevolg van eerdere antitumorbehandeling of chirurgische ingreep;
24. Geschiedenis van drugsmisbruik, illegaal drugsgebruik of alcoholafhankelijkheid;
25. Patiënten met andere ernstige acute of chronische aandoeningen die het risico op deelname aan de studie en de studiebehandeling kunnen verhogen, of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren, en die door de onderzoeker als niet geschikt worden beoordeeld voor deelname aan deze klinische studie.