Исследование фазы II регорафениба и торипалимаба в сочетании с РЧА у пациентов с CRCLM

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет;
2. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома толстой или прямой кишки с неоперабельным рецидивом или метастатическим заболеванием;
3. Микросателлитная стабильность (MSS) или низкая микросателлитная нестабильность (MSI-L), или эффективная экспрессия гена репарации несоответствия ДНК (pMMR);
4. Пациенты, которые не смогли или не могут переносить предшествующее системное лечение рецидивирующего или метастатического колоректального рака, с прогрессированием заболевания не более 3 месяцев после последнего системного лечения. Системное лечение должно включать фторурацил, оксалиплатин и иринотекан с таргетной терапией или без нее (бевацизумаб, цетуксимаб и т. д.);
5. Согласно стандарту RECIST 1.1, в дополнение к подлежащему аблации поражению и поддающемуся измерению поражению вне печени имеется по крайней мере одно поддающееся измерению поражение в печени. Поддающиеся измерению поражения были определены как поражения, не относящиеся к лимфатическим узлам, с самым длинным единичным диаметром ≥ 10 мм или поражения лимфатических узлов с коротким диаметром ≥ 15 мм;
6. оценка по шкале ECOG 0-1;
7. Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев;
8. Хорошая органная функция (без переливания крови, использования факторов, стимулирующих кроветворение, или переливания альбумина или препаратов крови в течение 14 дней до исследования):

1）Количество тромбоцитов (PLT) ≥100 000/мм3; 2) количество нейтрофилов (ANC) ≥1500/мм3; 3) уровень гемоглобина (Hb) ≥9,0 г/дл; 4) международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5; 5) протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН; 6) уровень общего билирубина (ОБИЛ) ≤1,5×ВГН; 7) уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≤2,5×ВГН (≤5×ВГН при метастазах в печень); 8) уровень щелочной фосфатазы ≤2,5×ВГН (≤5×ВГН при метастазах в печень); 9) уровень сывороточного креатинина (Кр) ≤1,5×ВГН и клиренс креатинина ≥60 мл/мин; 10) Тиреотропный гормон (ТТГ) ≤ВГН; 11) Нормальный уровень свободного тиреоидного гормона (Т4) в сыворотке крови; 12) Нормальный уровень свободного трийодтиронина в сыворотке крови (Т3); 13) Амилаза сыворотки ≤1,5×ВГН; 15) Липаза ≤1,5×ВГН.

9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность, соблюдать меры контрацепции и избегать грудного вскармливания во время исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы; субъекты мужского пола должны согласиться на принятые меры контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы.

10. Способен понимать и готов подписать письменную форму информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Диагноз любого другого злокачественного новообразования в другой первичной локализации или другого гистологического типа от колоректального рака в течение 5 лет до начала исследуемого лечения, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки;
2. Высокая микросателлитная нестабильность (MSI-H) или недостаточная экспрессия гена репарации несоответствия ДНК (dMMR);
3. Предшествующее лечение регорафенибом, антителами PD-1/PD-L1/PD-L2 или любыми другими антителами, которые действуют на костимулирующие пути Т-клеток или пути контрольных точек;
4. известная аллергия на исследуемый препарат или вспомогательные вещества или аллергия на аналогичные препараты;
5. Получали другое противоопухолевое лечение в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или не более 5 периодов полувыведения с момента последней дозы;
6. Участвовали в другом клиническом исследовании и получали препарат в течение 4 недель до начала исследуемого лечения;
7. перенесли серьезную операцию или открытую биопсию, или получили массивную травму в течение 4 недель до начала исследуемого лечения;
8. Получали иммунодепрессанты (за исключением ингаляционных кортикостероидов или преднизолона в дозе ≤10 мг/сут или других системных стероидов в эквивалентной фармакофизиологической дозе) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения;
9. Пройти вакцинацию аттенуированными живыми вакцинами в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или планировать вакцинацию во время исследования;
10. Индукторы или ингибиторы CYP3A4 не следует прекращать в течение 1 недели до начала исследуемого лечения и во время исследования;
11. Известные метастазы в центральную нервную систему;
12. Наличие или история любого аутоиммунного заболевания;
13. Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ), или активная инфекция вируса гепатита С (ВГС) (положительные антитела к ВГС), или активная инфекция вируса гепатита В (ВГВ) (положительные HBsAg или HBcAb и ДНК-ВГВ ≥2000 МЕ /мл (копий/мл)), или другая тяжелая инфекция, требующая системного лечения антибиотиками, или необъяснимая температура тела >38,5℃ во время периода скрининга/до исследуемого лечения;
14. Наличие плеврального выпота, перитонеального выпота или перикардиального выпота;
15. Развитие следующих заболеваний в течение 6 мес до начала исследуемого лечения: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность выше 2 степени по NYHA, плохо контролируемая аритмия;
16. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст.);
17. С тенденцией к кровотечению или выраженным кровохарканьем или другими геморрагическими явлениями (например, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка) в течение 2 месяцев до начала исследуемого лечения или наличие наследственного или приобретенного кровотечения или склонности к тромбообразованию (например, гемофилия, коагулопатия, тромбоцитопения и др.) или текущая/длительная тромболитическая или антикоагулянтная терапия (кроме аспирина ≤100 мг/сут);
18. Развитие артериальных/венозных тромботических явлений, напр. нарушение мозгового кровообращения (транзиторная ишемическая атака, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга и др.), тромбоз глубоких вен, васкулит и др. в течение 6 мес до начала исследуемого лечения;
19. История аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
20. Приступ, требующий приема лекарств (например, лечение стероидами или противоэпилептическими препаратами;
21. Наличие нарушения мальабсорбции;
22. Невозможно проглотить исследуемый препарат;
23. Наличие токсичности (кроме алопеции) степени 2 и выше (CTCAE V5.0) вследствие предшествующего противоопухолевого лечения или хирургического вмешательства;
24. История злоупотребления наркотиками, незаконного употребления наркотиков или алкогольной зависимости;
25. Пациенты с другими тяжелыми острыми или хроническими состояниями, которые могут увеличить риск участия в исследовании и исследуемом лечении или могут помешать интерпретации результатов исследования и которые, по мнению исследователя, не подходят для участия в данном клиническом исследовании.