Phase-II-Studie zu Regorafenib und Toripalimab in Kombination mit RFA bei Patienten mit CRCLM

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen im Alter von ≥18 Jahren;
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom des Dickdarms oder Rektums mit inoperabler rezidivierter oder metastasierter Erkrankung;
3. Mikrosatellitenstabilität (MSS) oder Mikrosatelliteninstabilität niedrig (MSI-L) oder kompetente Expression des DNA-Mismatch-Reparaturgens (pMMR);
4. Patienten, bei denen eine vorherige systemische Behandlung von rezidiviertem oder metastasiertem Darmkrebs versagt hat oder die sie nicht vertragen, wobei nach der letzten systemischen Behandlung keine Krankheitsprogression mehr als 3 Monate zurückliegt. Die systemische Behandlung muss Fluorouracil, Oxaliplatin und Irinotecan enthalten, mit oder ohne gezielte Therapie (Bevacizumab, Cetuximab usw.);
5. Nach dem RECIST 1.1-Standard gibt es neben der zu entfernenden Läsion und der messbaren Läsion außerhalb der Leber mindestens eine messbare Läsion in der Leber. Messbare Läsionen wurden als Nicht-Lymphknotenläsionen mit dem längsten Einzeldurchmesser ≥ 10 mm oder als Lymphknotenläsionen mit einem kurzen Durchmesser ≥ 15 mm definiert;
6. ECOG-Score 0-1;
7. Erwartetes Überleben ≥3 Monate;
8. Gute Organfunktion (ohne Bluttransfusion, Einsatz hämatopoetischer stimulierender Faktoren oder Transfusion von Albumin oder Blutprodukten innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung):

1）Thrombozytenzahl (PLT) ≥100.000 /mm3; 2) Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.500 /mm3; 3) Hämoglobinspiegel (Hb) ≥9,0 g/dl; 4) International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤1,5; 5) Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN; 6) Gesamtbilirubinspiegel (TBIL) ≤1,5×ULN; 7) Alanin-Aminotransferase (ALT)- und Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel ≤2,5×ULN (≤5×ULN im Falle einer Lebermetastasierung); 8) Alkalischer Phosphatasespiegel ≤2,5×ULN (≤5×ULN im Falle einer Lebermetastasierung); 9) Serumkreatinin (Cr)-Spiegel ≤1,5×ULN und Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min; 10) Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) ≤ULN; 11) Normales freies Schilddrüsenhormon (T4) im Serum; 12) Normales serumfreies Trijodthyronin (T3); 13) Serumamylase ≤1,5×ULN; 15) Lipase ≤1,5×ULN.

9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben und müssen Verhütungsmaßnahmen ergreifen und das Stillen während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis vermeiden; Männliche Probanden müssen der Einnahme von Verhütungsmaßnahmen während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis zustimmen.

10. Kann die schriftliche Einverständniserklärung verstehen und ist bereit, sie zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose eines anderen bösartigen Tumors an einer anderen Primärstelle oder einem anderen histologischen Typ als Darmkrebs innerhalb von 5 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses;
2. Hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder mangelhafte Expression des DNA-Mismatch-Reparaturgens (dMMR);
3. Vorherige Behandlung mit Regorafenib, PD-1/PD-L1/PD-L2-Antikörper oder einem anderen Antikörper, der auf kostimulatorische oder Checkpoint-Signalwege von T-Zellen wirkt;
4. Bekannte Allergie gegen das Studienmedikament oder Hilfsstoffe oder Allergie gegen ähnliche Medikamente;
5. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder nicht mehr als 5 Halbwertszeiten nach der letzten Dosis eine andere Antitumorbehandlung erhalten;
6. an einer anderen klinischen Studie teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung Medikamente erhalten haben;
7. sich einer größeren Operation oder einer offenen Biopsie unterzogen haben oder innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung ein schweres Trauma erlitten haben;
8. Sie haben innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung Immunsuppressiva (ausgenommen inhalative Kortikosteroide oder ≤ 10 mg/Tag Prednison oder andere systemische Steroide in äquivalenter pharmaphysiologischer Dosis) erhalten;
9. Lassen Sie sich innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen impfen oder planen Sie eine Impfung während der Studie.
10. CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren sollten nicht innerhalb einer Woche vor Beginn der Studienbehandlung und während der Studie abgesetzt werden;
11. Bekannte Metastasierung im Zentralnervensystem;
12. Vorliegen oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung;
13. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-Antikörper-positiv) oder aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion (HCV-Antikörper-positiv) oder aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (HBsAg- oder HBcAb-positiv und HBV-DNA ≥2000 IE). /ml (Kopien/ml)) oder andere schwere Infektion, die eine systemische Antibiotikabehandlung erfordert, oder unerklärliche Körpertemperatur >38,5℃ während des Screeningzeitraums/vor der Studienbehandlung;
14. Vorhandensein eines Pleuraergusses, Peritonealergusses oder Perikardergusses;
15. Entwicklung der folgenden Krankheiten innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz über NYHA Grad 2, schlecht kontrollierte Arrhythmie;
16. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥90 mmHg);
17. Bei Blutungsneigung oder offensichtlicher Hämoptyse oder anderen hämorrhagischen Ereignissen (z. B. Magen-Darm-Blutung, hämorrhagisches Magengeschwür) innerhalb von 2 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung oder Vorliegen einer erblichen oder erworbenen Blutung oder Thromboseneigung (z. B. Hämophilie, Koagulopathie, Thrombozytopenie usw.) oder aktuelle/langfristige thrombolytische oder gerinnungshemmende Therapie (außer Aspirin ≤ 100 mg/Tag);
18. Entwicklung arterieller/venöser thrombotischer Ereignisse, z.B. zerebrovaskulärer Unfall (vorübergehender ischämischer Anfall, Hirnblutung, Hirninfarkt usw.), tiefe Venenthrombose, Vaskulitis usw. innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung;
19. Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation oder einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation;
20. Anfall, der Medikamente erfordert (z. B. Behandlung mit Steroiden oder Antiepileptika;
21. Vorliegen einer Malabsorptionsstörung;
22. Studienmedikament kann nicht geschluckt werden;
23. Vorhandensein von Toxizitäten (außer Alopezie) vom Grad 2 und höher (CTCAE V5.0) aufgrund einer früheren Antitumorbehandlung oder eines chirurgischen Eingriffs;
24. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch, illegalem Drogenkonsum oder Alkoholabhängigkeit;
25. Patienten mit anderen schweren akuten oder chronischen Erkrankungen, die das Risiko einer Teilnahme an der Studie und der Studienbehandlung erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und vom Prüfer als nicht geeignet für die Teilnahme an dieser klinischen Studie beurteilt werden.