Étude de phase II sur le régorafénib et le toripalimab combinés à l'ARF chez des patients atteints de CRCLM

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans ;
2. Adénocarcinome du côlon ou du rectum confirmé histologiquement ou cytologiquement, avec une maladie récidivante ou métastatique non résécable ;
3. Stabilité des microsatellites (MSS) ou faible instabilité des microsatellites (MSI-L), ou expression efficace du gène de réparation des mésappariements d'ADN (pMMR);
4. Patients en échec ou intolérants après un traitement systémique antérieur pour un cancer colorectal en rechute ou métastatique, avec pas plus de 3 mois pour la progression de la maladie après le dernier traitement systémique. Le traitement systémique doit contenir du fluorouracile, de l'oxaliplatine et de l'irinotécan, avec ou sans thérapie ciblée (bévacizumab, cetuximab, etc.) ;
5. Selon la norme RECIST 1.1, en plus de la lésion à ablater et de la lésion mesurable hors du foie, il existe au moins une lésion mesurable dans le foie. Les lésions mesurables ont été définies comme des lésions non ganglionnaires avec le plus long diamètre unique ≥ 10 mm, ou des lésions ganglionnaires avec un petit diamètre ≥ 15 mm ;
6. Score ECOG 0-1 ;
7. Espérance de survie ≥ 3 mois ;
8. Bon fonctionnement des organes (sans transfusion sanguine, utilisation de facteurs stimulants hématopoïétiques ou transfusion d'albumine ou de produits sanguins dans les 14 jours précédant l'examen) :

1） Numération plaquettaire (PLT) ≥100 000 /mm3 ; 2) Nombre de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 ; 3) Taux d'hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dl ; 4) Rapport international normalisé (INR) ≤1,5 ; 5) Temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN ; 6) Niveau de bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN ; 7) Niveau d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN en cas de métastase hépatique) ; 8) Niveau de phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN en cas de métastase hépatique) ; 9) Niveau de créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN et clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min ; 10) Hormone stimulant la thyroïde (TSH) ≤ LSN ; 11) Hormone thyroïdienne libre sérique normale (T4); 12) triiodothyronine libre sérique normale (T3); 13) Amylase sérique ≤ 1,5 × LSN ; 15) Lipase ≤ 1,5 × LSN.

9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif et doivent prendre des mesures de contraception et éviter l'allaitement pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose ; les sujets masculins doivent accepter de prendre des mesures de contraception pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose.

10. Capable de comprendre et disposé à signer un formulaire de consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Diagnostic de toute autre tumeur maligne sur un site primitif différent ou de type histologique différent du cancer colorectal dans les 5 ans précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde ou du carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité ;
2. Instabilité élevée des microsatellites (MSI-H) ou expression déficiente du gène de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR);
3. Traitement antérieur avec le régorafénib, l'anticorps PD-1/PD-L1/PD-L2 ou tout autre anticorps qui agit sur les voies de costimulation ou de point de contrôle des lymphocytes T ;
4. Allergie connue au médicament à l'étude ou aux excipients, ou allergie à des médicaments similaires ;
5. Avoir reçu un autre traitement antitumoral dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou pas plus de 5 demi-vies depuis la dernière dose ;
6. Avoir participé à une autre étude clinique et avoir reçu le médicament dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ;
7. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure ou une biopsie ouverte, ou avoir subi un traumatisme massif dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ;
8. Avoir reçu des immunosuppresseurs (à l'exclusion des corticostéroïdes inhalés ou ≤ 10 mg/jour de prednisone ou d'autres stéroïdes systémiques à une dose pharmacophysiologique équivalente) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude ;
9. Être vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou prévoir de vacciner pendant l'étude ;
10. Les inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 ne doivent pas être arrêtés dans la semaine précédant le début du traitement à l'étude et pendant l'étude ;
11. Métastases connues du système nerveux central ;
12. Présent ou antécédents de toute maladie auto-immune ;
13. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH positifs) ou infection active par le virus de l'hépatite C (VHC) (anticorps anti-VHC positifs) ou infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) (HBsAg ou HBcAb positifs et ADN-HBV ≥ 2 000 UI /ml (copies/ml)), ou une autre infection grave nécessitant un traitement antibiotique systémique, ou une température corporelle inexpliquée > 38,5 ℃ pendant la période de dépistage/avant le traitement de l'étude ;
14. Présence d'épanchement pleural, d'épanchement péritonéal ou d'épanchement péricardique ;
15. Développement des maladies suivantes dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude : infarctus du myocarde, angor sévère/instable, insuffisance cardiaque congestive supérieure au grade 2 de la NYHA, arythmie mal contrôlée ;
16. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥140 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥90 mmHg);
17. Avec tendance hémorragique, ou hémoptysie évidente ou autres événements hémorragiques (par ex. hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastrique hémorragique) dans les 2 mois précédant le début du traitement à l'étude, ou présence d'un saignement héréditaire ou acquis ou d'une tendance thrombotique (par ex. hémophilie, coagulopathie, thrombopénie…) ou traitement thrombolytique ou anticoagulant en cours/de longue durée (sauf aspirine ≤100 mg/j) ;
18. Développement d'événements thrombotiques artériels/veineux, par ex. accident vasculaire cérébral (accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral, etc.), thrombose veineuse profonde, vascularite, etc. dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ;
19. Antécédents de greffe allogénique d'organe ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ;
20. Convulsions nécessitant de la drogue (par ex. stéroïdes ou médicaments antiépileptiques) ;
21. Présence d'un trouble de malabsorption ;
22. Incapable d'avaler le médicament à l'étude ;
23. Présence de toxicités (sauf alopécie) de grade 2 et plus (CTCAE V5.0) dues à un traitement anti-tumoral ou à une intervention chirurgicale antérieurs ;
24. Antécédents d'abus de drogues, de consommation de drogues illégales ou de dépendance à l'alcool ;
25. Patients atteints d'autres affections aiguës ou chroniques sévères pouvant augmenter le risque de participation à l'étude et au traitement de l'étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, et jugés par l'investigateur comme ne pouvant pas participer à cet essai clinique.